https://digressions.zwit.link/ Blog pensato e scritto da Giovanni Crisalfi. Zola it Sun, 10 Mar 2024 00:00:00 +0000 Fri, 17 Feb 2023 20:15:00 +0100 https://digressions.zwit.link/2023/stern-gerlach/ https://digressions.zwit.link/2023/stern-gerlach/ <p>In un paper pubblicato nell'aprile del 1922, Otto Stern e Walther Gerlach descrissero un esperimento in cui un raggio d'atomi di argento veniva fatto passare attraverso i poli di un forte elettromagnete, così da sottoporlo ad un campo magnetico gradientato; gli atomi in uscita si depositavano su una lastra fotografica disposta perpendicolarmente al fascio.</p> Wed, 01 Feb 2023 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2023/pressioni-universitarie/ https://digressions.zwit.link/2023/pressioni-universitarie/ <blockquote> <p>Milano, 19enne trovata morta in un bagno dell’università Iulm: biglietto shock “fallimenti personali e nello studio” </p> </blockquote> Sat, 31 Dec 2022 17:50:00 +0100 https://digressions.zwit.link/2022/web-wrapped/ https://digressions.zwit.link/2022/web-wrapped/ <p>È questione di ore, il 2022 sta per volgere al termine e non esiste momento migliore della fine di un anno per arrotolare pubblicamente idee, spunti e riflessioni in una gustosa piada digitale.</p> Fri, 02 Sep 2022 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2022/ema-approva-vaccini-aggiornati-omicron/ https://digressions.zwit.link/2022/ema-approva-vaccini-aggiornati-omicron/ <p>Il comitato che si occupa dei medicinali per uso umano ha concluso la valutazione di due vaccini mRNA aggiornati per Omicron BA.1, <a href="https://digressions.zwit.link/2022/in-arrivo-i-vaccini-mrna-aggiornati-per-omicron/">proprio come preannunciato a luglio</a>.</p> Wed, 13 Jul 2022 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2022/gas-rischia-di-parassitare-transizione-ecologica/ https://digressions.zwit.link/2022/gas-rischia-di-parassitare-transizione-ecologica/ <p>A seguito dell'<a href="https://www.ilpost.it/2022/07/06/parlamento-europeo-gas-nucleare-sostenibili/">approvazione del gas in tassonomia verde (o green)</a>, ho avuto modo di discutere con un po' di persone ed alcune si sono dette sinceramente convinte della ragionevolezza di sfruttare questa fonte fossile al fine di agevolare la transizione; credo sia un problema.</p> Tue, 12 Jul 2022 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2022/fluoruri-ichnusa/ https://digressions.zwit.link/2022/fluoruri-ichnusa/ <p>Oggi, il Fatto Quotidiano titola: </p> <blockquote> <p>Birra Ichnusa, rischio fluoruri nell'acqua.</p> </blockquote> <p>L'ho trovato un titolo curioso, perché è normale che ci siano fluoruri nell'acqua, quindi mi sono chiesto se intendessero sottolineare un problema di elevate concentrazioni ed ho approfondito.</p> Sun, 10 Jul 2022 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2022/drafts/il-diritto-alla-privacy-e-anche-una-questione-femminista/ https://digressions.zwit.link/2022/drafts/il-diritto-alla-privacy-e-anche-una-questione-femminista/ <blockquote class="disclaimer red"> <p style="margin-top: 15px; margin-right: 10px;">Se ti trovi qui, forse ti ho invitato io. In questo caso, benvenuto/a, è un piacere averti qui. Viceversa, come hai fatto a finire da queste parti? Per chi lavori?!</p> </blockquote> <style> blockquote.disclaimer.red:before { content: '-> Stai leggendo una bozza!'; } </style> <p>A causa di una decisione della Corte Suprema statunitense, <a href="https://www.ilpost.it/2022/06/24/la-corte-suprema-degli-stati-uniti-ha-eliminato-il-diritto-allaborto-a-livello-nazionale/">il 24 giugno è stato eliminato il diritto all'aborto a livello federale negli USA</a>. Si tratta di un evento che non salta fuori dal nulla, ma che si giustifica principalmente con la nomina di giudici antiabortisti da parte di Trump e, più indirettamente, con le svariate campagne che una componente minoritaria ma rumorosa della politica statunitense porta avanti da decenni, con ostinazione.</p> Thu, 07 Jul 2022 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2022/in-arrivo-i-vaccini-mrna-aggiornati-per-omicron/ https://digressions.zwit.link/2022/in-arrivo-i-vaccini-mrna-aggiornati-per-omicron/ <p>EMA ha cominciato a valutare i vaccini mRNA aggiornati per Omicron, partendo dai dati preliminari. </p> Mon, 06 Jun 2022 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2022/tossicologia-del-barbecue/ https://digressions.zwit.link/2022/tossicologia-del-barbecue/ <p>La combustione di carne (ma anche di tabacco o di fogliame) è spesso associata allo sviluppo di idrocarburi policiclici aromatici. </p> Sat, 19 Mar 2022 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2022/la-pandemia-non-e-finita/ https://digressions.zwit.link/2022/la-pandemia-non-e-finita/ <p>Ho visto di recente post e memini che ironizzano sul fatto che, dopo la pandemia, sia giunto il fantasma della guerra a sottrarci l'agognata normalità. Per quanto più o meno ironiche, queste battute rivelano quanto sia diffusa la convinzione d'essere alla «fine della pandemia». Ma la pandemia non è finita e la comunità scientifica ce lo racconta estesamente; semmai, sono molti governi ad aver scelto di intorbidire le acque della consapevolezza collettiva.</p> Wed, 16 Mar 2022 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/software/apis-on-emacs/ https://digressions.zwit.link/software/apis-on-emacs/ <p>Nel tentativo di estendere <a href="https://github.com/gicrisf/eltweet">un mio pacchetto per Emacs</a>, mi sono ritrovato ad aver bisogno di compiere in Emacs Lisp una chiamata GET con autenticazione. Mi sarei aspettato una maggiore copertura dell'argomento online e più librerie, più esempi. E invece è stato necessario scavare un po'.</p> Mon, 14 Mar 2022 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/software/quote-tweets-properly-with-emacs-lisp/ https://digressions.zwit.link/software/quote-tweets-properly-with-emacs-lisp/ <h2 id="introduzione">Introduzione<a class="zola-anchor" href="#introduzione" aria-label="Anchor link for: introduzione">§</a> </h2> <p>È prassi molto comune in parecchi siti web, ma soprattutto in blog e testate giornalistiche, quella di citare dei tweet nel corpo del testo. A tal fine, si impiega solitamente il <a href="https://help.twitter.com/en/using-twitter/how-to-embed-a-tweet">widget ufficiale fornito da Twitter</a>: un copia e incolla sembra sufficiente a compiere la magia. Purtroppo, questa magia si paga a caro prezzo. </p> Sat, 12 Mar 2022 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/software/how-do-i-play-my-lofi-music/ https://digressions.zwit.link/software/how-do-i-play-my-lofi-music/ <p>Qualche giorno fa, ero deciso ad iniziare a studiare senza tergiversare oltre, quindi ho messo le cuffie ed ho aperto YouTube per ascoltare un po' di Lo-fi. Ma qualcosa non è andato per il verso giusto e mi sono ritrovato a vagare per la rete, dimenticandomi dell'obiettivo iniziale per una quantità di tempo non trascurabile.</p> Wed, 23 Feb 2022 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2022/nanotubi/ https://digressions.zwit.link/2022/nanotubi/ <h2 id="perche-ci-interessiamo-ai-nanotubi">Perché ci interessiamo ai nanotubi?<a class="zola-anchor" href="#perche-ci-interessiamo-ai-nanotubi" aria-label="Anchor link for: perche-ci-interessiamo-ai-nanotubi">§</a> </h2> Thu, 17 Feb 2022 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2022/paxlovid/ https://digressions.zwit.link/2022/paxlovid/ <p>Paxlovid è un farmaco di Pfizer per il trattamento del Covid-19 che può essere assunto anche da pazienti con sintomatologia moderata e non in regime ospedaliero. Si assume per via orale due volte al giorno per cinque giorni. E funziona.</p> Sun, 13 Feb 2022 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2022/vaccini-e-disturbi-mestruali/ https://digressions.zwit.link/2022/vaccini-e-disturbi-mestruali/ <p>Cosa emerge dal <a href="https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1315190/Rapporto_annuale_su_sicurezza_vaccini%20anti-COVID-19.pdf">rapporto annuale di AIFA</a> sui vaccini per Covid-19?</p> Sat, 12 Feb 2022 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2022/june-sutor/ https://digressions.zwit.link/2022/june-sutor/ <p>In occasione della giornata mondiale delle donne nella scienza, ho pensato di dedicare qualche riga alla figura di una cristallografa neozelandese, June Sutor, che per prima formulò l'ipotesi dei legami C–H⋯O.</p> Wed, 19 Jan 2022 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2022/17-gennaio-2022/ https://digressions.zwit.link/2022/17-gennaio-2022/ <p>Come ad altre 286 famiglie nella sola giornata del 17 gennaio 2022, anche alla mia il Covid ha strappato una persona cara. Portava il mio stesso nome, anzi io portavo il suo: era mio nonno, che per tutti aveva sempre un caloroso sorriso e qualche pronta battuta di spirito. L'abbiamo perso perché un virus gli ha aggredito i polmoni, o meglio, anche per questo: il tocco virale è stato solo l'intervento fatale, l'ultimo ad affastellarsi su un mucchio di altri. </p> Wed, 27 Oct 2021 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2021/alluvione-a-catania-una-catastrofe-ordinaria/ https://digressions.zwit.link/2021/alluvione-a-catania-una-catastrofe-ordinaria/ <p>Catania è sommersa, Catania annega, Catania ancora una volta è violentata da acque straordinarie: così dicono. Peccato che un evento straordinario debba, per definizione, possedere il carattere della temporaneità, essere quindi del tutto accidentale, imprevedibile, ed in virtù di questo fatto potrà dirsi anche sorprendente.</p> Sat, 09 Oct 2021 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2021/i-sistemi-complessi-e-la-crociata-degli-spin/ https://digressions.zwit.link/2021/i-sistemi-complessi-e-la-crociata-degli-spin/ <h3 id="disavventure-di-un-mondo-in-cui-non-solo-dio-gioca-a-dadi-ma-e-pure-un-grande-appassionato">Disavventure di un mondo in cui non solo Dio gioca a dadi, ma è pure un grande appassionato<a class="zola-anchor" href="#disavventure-di-un-mondo-in-cui-non-solo-dio-gioca-a-dadi-ma-e-pure-un-grande-appassionato" aria-label="Anchor link for: disavventure-di-un-mondo-in-cui-non-solo-dio-gioca-a-dadi-ma-e-pure-un-grande-appassionato">§</a> </h3> <p>Siamo circondati da sistemi complessi: sotto i nostri piedi i funghi diramano le proprie ife, microscopici cavi dallo spessore di pochi micrometri che producono e conducono segnali elettrici, mettendo in comunicazione anche componenti molti distanti della rete miceliare cui appartengono. Stormi di uccelli solcano i cieli sopra le nostre teste, mentre dentro di esse miliardi di neuroni fanno sinapsi, consentendoci di interrogarci sulla natura stessa di questi fenomeni così ordinari, eppure tanto meravigliosi.</p> <!-- Immagine di reticolo miceliare, magari --> <figure > <a href="https:&#x2F;&#x2F;digressions.zwit.link&#x2F;2021&#x2F;i-sistemi-complessi-e-la-crociata-degli-spin&#x2F;mathew-schwartz-G2BYy-Qzu0w-unsplash.jpg"> <img src="https:&#x2F;&#x2F;digressions.zwit.link&#x2F;2021&#x2F;i-sistemi-complessi-e-la-crociata-degli-spin&#x2F;mathew-schwartz-G2BYy-Qzu0w-unsplash.jpg"alt="quattro funghi bianchi"/> </a><figcaption> Funghi bianchi - Photo by Mathew Schwartz on Unsplash </figcaption></figure> <p>E proprio sul modello neurale si basano gli algoritmi di deep learning che negli ultimi anni stanno facendo molto discutere, sia per <a href="https://digressions.zwit.link/2020/alpha-fold/">i risultati raggiunti in aree scientifiche</a>, ma anche per la <a href="https://www.techdirt.com/articles/20211007/18533547718/clearview-celebrates-10-billion-scraped-images-collected-claims-it-can-now-recognize-blurred-masked-faces.shtml">pervasività dei mezzi di sorveglianza</a> di cui sono piattaforma irrinunciabile.</p> <p>Tutti i sistemi citati finora, così come l'iperoggetto Mondo ed il Riscaldamento Globale di cui è oggi protagonista, rientrano nella categoria dei <strong>sistemi complessi</strong>, per lo studio dei quali Manabe, Hasselmann e Parisi sono stati insigniti del Nobel per la Fisica 2021. </p> <p>Ma cosa sono, esattamente, i sistemi complessi?</p> <h2 id="cosa-sono-i-sistemi-complessi">cosa sono i sistemi complessi?<a class="zola-anchor" href="#cosa-sono-i-sistemi-complessi" aria-label="Anchor link for: cosa-sono-i-sistemi-complessi">§</a> </h2> <p>Riprendendo <a href="https://treccani.it/enciclopedia/sistemi-complessi-fisica-dei_%28Enciclopedia-del-Novecento%29/">la voce scritta dallo stesso Giorgio Parisi per Treccani nel 1998</a>, si tratta di sistemi le cui leggi fenomenologiche «non sono facilmente deducibili dall'analisi delle leggi microscopiche che controllano ciascuno dei singoli costituenti».</p> <!-- Immagine del cervello --> <div style="width:100%;height:0;padding-bottom:71%;position:relative;"><iframe src="https://giphy.com/embed/l41lJ8ywG1ncm9FXW" width="100%" height="100%" style="position:absolute" frameBorder="0" class="giphy-embed" allowFullScreen></iframe></div><p><a href="https://giphy.com/gifs/brain-neuroscience-visualization-l41lJ8ywG1ncm9FXW">via GIPHY</a></p> <p>Ritornando sull'esempio del sistema nervoso umano, «il comportamento dei singoli neuroni è probabilmente ben compreso, ma non ci è affatto chiaro perché dieci miliardi di neuroni, collegati da centomila miliardi di sinapsi formino un cervello che è in grado di pensare come quello dei primati».</p> <h2 id="i-vincitori-del-nobel">i vincitori del Nobel<a class="zola-anchor" href="#i-vincitori-del-nobel" aria-label="Anchor link for: i-vincitori-del-nobel">§</a> </h2> <!-- Immagine dei vincitori --> <p>Syukuro Manabe e Klaus Hasselmann (rispettivamente dell'Università di Princeton, USA, e del Max Planck Institute for Meteorology, Germania) condividono metà del premio &quot;per lo sviluppo di modelli fisici del clima terrestre, per aver quantificato e predetto in maniera attendibile il riscaldamento globale&quot;; a Giorgio Parisi, professore alla Sapienza di Roma, va l'altra metà del premio &quot;per la scoperta dell'interazione tra disordine e fluttuazioni nei sistemi fisici dalla scala atomica a quella planetaria&quot;.</p> <p>Se anche ad occhi profani emerge subito con evidenza l'importanza del lavoro sul clima, meno concreto e forse dotato di meno appeal può apparire lo studio di Parisi, pure un po' per via delle motivazioni al contempo altisonanti e vaghe portate dall'Accademia Svedese. Il lavoro per il quale Parisi ha vinto il Nobel verte principalmente sui <strong>vetri di spin</strong>, una curiosa lega metallica intrinsecamente disordinata, il cui magnetismo è particolarmente difficile da simulare e prevedere, ma soprattutto da comprendere.</p> <p>Poiché come diceva Nietzsche «quanto più astratta è la verità che tu vuoi insegnare, tanto più devi sedurre anche i sensi ad essa», è obiettivo dichiarato di questo post sviscerare e reincarnare i concetti chiave del lavoro di Parisi nella speranza che trapeli almeno parzialmente il valore del suo contributo.</p> <h2 id="vetri-di-spin">vetri di spin<a class="zola-anchor" href="#vetri-di-spin" aria-label="Anchor link for: vetri-di-spin">§</a> </h2> <!-- Immagine del cristallo di sale --> <figure > <a href="https:&#x2F;&#x2F;digressions.zwit.link&#x2F;2021&#x2F;i-sistemi-complessi-e-la-crociata-degli-spin&#x2F;single-grain-of-table-salt-sem.jpg"> <img src="https:&#x2F;&#x2F;digressions.zwit.link&#x2F;2021&#x2F;i-sistemi-complessi-e-la-crociata-degli-spin&#x2F;single-grain-of-table-salt-sem.jpg"alt="immagine-di-un-singolo-granello-di-sale-da-cucina-al-microscopio-elettronico-a-scansione-sem-by-chhe-own-work-public-domain"/> </a><figcaption> Immagine di un singolo granello di sale da cucina al microscopio elettronico a scansione (SEM) -- By Chhe - Own work, Public Domain </figcaption></figure> <p>In un solido tradizionale, gli atomi si dispongono a costituire un reticolo cristallino, cioè un periodico e regolare arrangiamento spaziale: è il caso classico del sale da cucina, o cloruro di sodio; non è così raro sentir parlare di cristalli di sale, infatti, ma non è che una definizione ridondante che esplicita una caratteristica del materiale (e sono <strong>assolutamente certo</strong> che il birrificio Messina riformulerà la denominazione di uno dei suoi prodotti di punta, a seguito di questa lettura).</p> <!-- Immagine di vetro di silice --> <!--[Vetro di silice](joel-filipe-aK0EmfPuktA-unsplash.jpg)--> <p>I vetri di spin sono solidi, ma sono dei solidi anticonformisti e caotici, tutto l'opposto dei cristalli di sale che abbiamo appena considerato: <strong>per questo sono detti &quot;vetri&quot;, perché come i vetri tradizionali di bicchieri e finestre, presentano un arrangiamento interatomico casuale e disordinato</strong>, come quello dei liquidi in un dato istante; parliamo di vetri, cioè, nel caso di <strong>solidi amorfi</strong>, in contrapposizione ai solidi cristallini.</p> <!-- Immagine di reticolo del vetro di spin --> <figure > <a href="https:&#x2F;&#x2F;digressions.zwit.link&#x2F;2021&#x2F;i-sistemi-complessi-e-la-crociata-degli-spin&#x2F;spin-glass-nobel.png"> <img src="https:&#x2F;&#x2F;digressions.zwit.link&#x2F;2021&#x2F;i-sistemi-complessi-e-la-crociata-degli-spin&#x2F;spin-glass-nobel.png"alt="spin glass"/> </a><figcaption> In rosso il ferro, in verde il rame </figcaption></figure> <p>Se il vetro comune è dato dalla dispersione casuale di molecole di silice ($SiO_2$), un vetro di spin è in verità dato da un reticolo di atomi non magnetici in cui sono dispersi casualmente atomi dotati di un certo magnetismo. I primi vetri di spin erano dati da ferro diluito in una matrice nobile (es. oro o argento), ma può essere impiegato anche del rame. Così come il vetro di una finestra non ha una struttura cristallina ordinata, così possiamo dire che il vetro di spin non ha una &quot;struttura magnetica ordinata&quot;, cioè i magnetini al suo interno non sono disposti secondo una rigida geometria. Eppure, nonostante il disordine, i vetri di spin sono stramaledettamente resilienti.</p> <h2 id="la-crociata">la crociata<a class="zola-anchor" href="#la-crociata" aria-label="Anchor link for: la-crociata">§</a> </h2> <p>Per comprendere quel che accade nella microscopia d'un materiale, sarebbe utile immergersi tra i suoi legami e visualizzare il paesaggio come si fa con le ondose distese verdi di una collina: uno sguardo sui rivoli d'acqua, un altro tra le fronde di un giovane ulivo e giù alla base del tronco, dove si agitano le sfuggenti lucertole. </p> <figure > <a href="https:&#x2F;&#x2F;digressions.zwit.link&#x2F;2021&#x2F;i-sistemi-complessi-e-la-crociata-degli-spin&#x2F;crociate-orig.jpeg"> <img src="https:&#x2F;&#x2F;digressions.zwit.link&#x2F;2021&#x2F;i-sistemi-complessi-e-la-crociata-degli-spin&#x2F;crociate-orig.jpeg"alt="cavalieri crociati"/> </a><figcaption> Cavalieri durante la battaglia di Ascalona nella prima crociata. Particolare di un dipinto di Charles-Philippe Lariviere — Fonte: Ansa </figcaption></figure> <p>I campi non sono solo sede di quieti scorci bucolici, ma anche teatro di guerra: proprio in chiave militare, infatti, può essere letta la tensione tra gli atomi di ferro nel verde campo di un reticolo rameoso. Possiamo già percepire il considerevole peso del tomo che narra l'<em>arme e gli amori</em> di Giordano e Tancredi, dei loro nemici e compagni pronti a dare lo spin per il bene della causa comune: versare il sangue nemico? No, macché, <strong>in natura il &quot;bene comune&quot; è raggiungere il minimo di potenziale</strong>. </p> <p>Va detto, in verità, che a questa crociata nessuno voleva partecipare sin da principio: non gli eretici, che cercano solo di difendere il territorio mantenendo basso il numero delle vittime, né tantomeno i crociati cattolici, che, dopo anni di procrastinazione, si trovano lì giusto per far stare zitto il Papa.</p> <p>Si sentono già in lontananza i click di metalliche penne business pronte alle firme sui contratti per la trasposizione cinematografica di questo classico istantaneo della letteratura e tanta è la tentazione di citare verso per verso il contenuto del testo, ma ci limiteremo ad una descrizione aerea degli eventi.</p> <h3 id="la-grande-tempesta-delle-origini">la grande tempesta delle origini<a class="zola-anchor" href="#la-grande-tempesta-delle-origini" aria-label="Anchor link for: la-grande-tempesta-delle-origini">§</a> </h3> <p>Si narra che in origine i soldati fossero schierati su due fronti opposti, ma che una serie imprevedibile di trombe d'aria li abbia scaraventati un po' dovunque, come un mucchio di biglie in una scatola. In questo frattempo, l'energia del sistema era alta, cioè era elevata la temperatura del corrispondente materiale e gli atomi di ferro si trovavano tutti in miscela tra loro. Ne conseguiva un comportamento complessivo comparabile a quello di qualunque altro materiale magnetico. </p> <p>Quindi l'energia somministrata al sistema diminuì, cioè si concluse la tempesta e la situazione mutò radicalmente. Eretici e crociati, frastornati dal tempestoso evento, si ritrovano tutti in posizioni diverse: alcuni molto distanti dal nemico, altri molto vicini, altri a distanza intermedia dai primi, ma assai distanti dai secondi eccetera. È chiaro che tutte le distanze relative possono essere quantificate. I soldati, tutti rigorosamente intenti ad evitare il combattimento si trovarono e si trovano tuttora a costituire, loro malgrado, moltissime configurazioni differenti.</p> <h3 id="improvvise-conversioni-spin-ituali">improvvise conversioni spin-ituali<a class="zola-anchor" href="#improvvise-conversioni-spin-ituali" aria-label="Anchor link for: improvvise-conversioni-spin-ituali">§</a> </h3> <p>Se già a monte la voglia di passarsi le carni a fil di spada non era molta, figuriamoci adesso che è venuta meno la strategia, la formazione, il controllo del leader! Inoltre non è ancora caduta la cortina polverosa che avviluppa i soldati, per cui chiaramente correre per i campi non sarebbe una mossa saggia: allontanadosi troppo si rischierebbe di finire dritti in una trappola del nemico, mentre rimanendo sul posto è almeno possibile risalire alle identità dei vicini.</p> <p>Quale la strategia migliore per evitare lo scontro? Quale la maniera per minimizzare l'energia potenziale in un solido? Gli atomi non possono certo correre liberamente per lo spazio in ogni direzione, ma possono riorientarsi, invertire il proprio spin, cambiare casacca e camuffarsi all'occorrenza ruotando sul posto come in una trasformazione alla Sailor Moon (musiche incluse).</p> <div style="width:100%;height:0;padding-bottom:73%;position:relative;"><iframe src="https://giphy.com/embed/1zT9Rg7zpmZQQ" width="100%" height="100%" style="position:absolute" frameBorder="0" class="giphy-embed" allowFullScreen></iframe></div><p><a href="https://giphy.com/gifs/channelfrederator-sailor-moon-usagi-tsukino-channel-frederator-1zT9Rg7zpmZQQ">via GIPHY</a></p> <p>I più ingenui penserebbero subito ad allinearsi parallelamente ai vicini, circondandosi così di amici, ma si tratta di un approccio assolutamente controproducente: verrebbero subito a formarsi piccoli plotoni pronti a combattere e si vedrebbero costretti a muovere le spade basandosi solo su un principio di prossimità! Una prospettiva persino più assurda di scannarsi al fine di stabilire le tempistiche di battesimo dei marmocchi (e ce ne vuole).</p> <p>Il trucchetto per evitare d'ammazzarsi indiscriminatamente tra compari ed ex-nemici era semplicissimo: capito lo schieramento d'appartenenza del nemico, bisognava assicurarsi di assumere lo spin dello schieramento opposto, mantenendosi sempre in configurazione antiparallela. Essere eretici con vicini cattolici e cattolici con vicini eretici, quindi procedere a guardarsi in cagnesco per ore e procrastinare lo scontro in attesa di una campanella che Dio solo sa se sarebbe mai arrivata. Potevano essere i rinforzi, un miracolo divino, mamma che chiama per cena: nel frattempo collocarsi nel minimo di potenziale più vicino e aspettare, aspettare, aspettare. Parliamo in questo caso di antiferromagneti, viceversa se il minimo venisse raggiunto con una configurazione parallela degli spin parleremmo di ferromagneti, ma non è il nostro caso attuale.</p> <h3 id="frustrazione-geometrica">frustrazione geometrica<a class="zola-anchor" href="#frustrazione-geometrica" aria-label="Anchor link for: frustrazione-geometrica">§</a> </h3> <p>La polvere dispersa nell'aria comincia a diradarsi, la visibilità aumenta, ed una nuova rivelazione sconquassa gli animi di tutti i nostri eroi della procrastinazione: ci si rende progressivamente conto di essere come disposti ai vertici di tanti reticoli triangolari, cioè circa equidistanti da due persone differenti a loro volta vicine tra loro. </p> <!-- Immagine triangoli --> <p><img src="frustration-nobel.png" alt="frustrazione" /></p> <p>L'illusione crolla in frantumi ed i soldati realizzano che non c'è modo d'essere tutti al contempo nemici del proprio vicino: sarebbe necessario entrare a far parte di una terza fazione, ma gli orientamenti possibili sono solo due! <em>Spin up</em> o <em>spin down</em>, crociati o eretici ed uno dei due legami sarà per forza di cose frustrato, come ebbe a definirlo per la prima volta G. Toulouse.</p> <blockquote> <p>Una qualsiasi tripletta di spin si dice frustrata se le interazioni a coppie sono tali che alcune di queste tendono a mettere due spin paralleli, mentre le altre li vorrebbero antiparalleli e nessuna scelta per i tre spin $S_A$, $S_B$, $S_C$ può soddisfarle tutte. Paradossalmente ne segue che più di una configurazione soddisfa il maggior numero possibile di interazioni, e quindi ne risulta una maggiore ricchezza e diversità fra gli stati di equilibrio.</p> </blockquote> <p>(Miguel Angel Virasoro, in <a href="https://www.treccani.it/enciclopedia/vetri-di-spin_(Enciclopedia-Italiana)/">Enciclopedia Treccani - 1995</a>)</p> <p>In tali condizioni di frustrazione geometrica è possibile un solo sviluppo naturale: se non esiste un minimo di potenziale chiarissimo, ce ne saranno molteplici altrettanto validi, sebbene certamente più instabili del primo che avevamo teorizzato inizialmente insieme agli ingenui crociati: resta la volontà di mantenere una strategia a minimo rischio, ma non è possibile optare per una condizione relativamente rilassata in cui la mossa d'ognuno fa da deterrente simmetrico per l'altro? Molto bene, allora ci si disporrà in triplette, come deciso dal destino, ma sempre in due contro uno. Poiché nessuno ha davvero voglia di rischiare la vita, anche solo la possibilità di essere sopraffatti dal singolo è sufficiente a fermare due uomini a distanza di sicurezza. Certo i livelli di ansia saranno più elevati, guardarsi di traverso non sarà sufficiente e di tanto in tanto ci si vedrà costretti ad esibire le spade, ma sempre meglio che farsi ficcare dei pezzi di ferro taglienti nel costato. </p> <h2 id="non-proprio-stabile">non proprio stabile<a class="zola-anchor" href="#non-proprio-stabile" aria-label="Anchor link for: non-proprio-stabile">§</a> </h2> <p>È ora, ahimè, d'abbandonare i nostri nanometrici eroi e tornare ai confortevoli grafichetti. Cosa vuol dire, su vasta scala, disporre di un numero enorme di triplette d'atomi magnetici frustrate? Che all'aumentare delle triplette aumenteranno <strong>esponenzialmente</strong> gli stati di pseudoequilibrio; aggiungete un bel po' di disordine geometrico (non tutti i triangoli sono equilateri) ed otterrete un vetro di spin, <strong>l'archetipo dei sistemi complessi</strong>.</p> <!-- Immagine che mette a paragone un sistema ferromagnetico classico ed un vetro di spin con un sacco di minimi locali --> <figure > <a href="https:&#x2F;&#x2F;digressions.zwit.link&#x2F;2021&#x2F;i-sistemi-complessi-e-la-crociata-degli-spin&#x2F;landscape.jpg"> <img src="https:&#x2F;&#x2F;digressions.zwit.link&#x2F;2021&#x2F;i-sistemi-complessi-e-la-crociata-degli-spin&#x2F;landscape.jpg"alt="profilo-di-energia-libera-di-un-sistema-ferromagnetico-classico-a-sinistra-e-di-un-vetro-di-spin-a-destra"/> </a><figcaption> Profilo di energia libera di un sistema ferromagnetico classico (a sinistra) e di un vetro di spin (a destra) </figcaption></figure> <p>La maggior parte dei materiali non vetrosi reagisce alle perturbazioni cercando di tornare molto in fretta alla precedente condizione di equilibrio: un vetro di spin, che è un materiale metastabile, si comporta in maniera molto diversa, infatti le dinamiche sono lentissime ed i tempi di rilassamento enormi. Questo accade perché, come dicevamo, gli stati di equilibrio sono così tanti che il materiale non riesce a sceglierne uno specifico e continua a tergiversare: la sua scelta è non scegliere, come una sorta di Kierkegaard da cartone animato.</p> <p>Ma quindi, come si risolve l'enigma di questa complessità? </p> <h2 id="approccio-replica">approccio replica<a class="zola-anchor" href="#approccio-replica" aria-label="Anchor link for: approccio-replica">§</a> </h2> <p>Siamo infine arrivati al punto. Uno dei molti trucchi matematici adottati da Parisi (ed altri prima di lui) è quello dell'approccio replica, un metodo che prevede la scomposizione della configurazione di spin globale in tante piccole sotto-configurazioni locali, un enorme numero di &quot;repliche&quot; del sistema con simili accoppiamenti e spin risultanti variabili.</p> <p>L'approccio si basa proprio sulla misura della somiglianza delle singole configurazioni replica, cui segue un conteggio: quante configurazioni sono del tipo 1? Quante del tipo 2? Quante del tipo 3? Nel classificare le repliche si introduce un certo livello di arbitrarietà, ma in questo modo è possibile gerarchizzare il problema e visualizzarlo come se fosse un albero da cui è possibile astrarre dei pattern. Alcuni si ripeteranno più spesso, altri meno; alcuni avranno energia maggiore, altri inferiore.</p> <figure > <a href="https:&#x2F;&#x2F;digressions.zwit.link&#x2F;2021&#x2F;i-sistemi-complessi-e-la-crociata-degli-spin&#x2F;replica.jpg"> <img src="https:&#x2F;&#x2F;digressions.zwit.link&#x2F;2021&#x2F;i-sistemi-complessi-e-la-crociata-degli-spin&#x2F;replica.jpg"alt="una-rivisitazione-gerarchizzata-secondo-l-approccio-replica-di-quello-che-era-il-precedente-profilo-di-energia-libera-del-vetro-di-spin-anziche-un-segnale-rumorosissimo-una-serie-di-subset-di-stati-possibili"/> </a><figcaption> Una rivisitazione gerarchizzata secondo l&#x27;approccio replica di quello che era il precedente profilo di energia libera del vetro di spin. Anziché un segnale rumorosissimo, una serie di subset di stati possibili. </figcaption></figure> <p>Parisi, seguendo fin qui le orme di altri prima di lui, ha identificato gruppi di stati molto simili tra loro nel vasto numero di repliche possibili per il sistema dato, imponendo una struttura gerarchica a quello che pareva un range infinito di possibilità. Il suo contributo parte precisamente da qui, poiché Parisi ha dimostrato che questa struttura possiede una proprietà chiamata ultrametricità, la quale consente alle configurazioni di essere riordinate in modo da assomigliare ad un diagramma ad albero, come quello nell'immagine.</p> <p>Ad una data temperatura, possiamo immaginare che lo stato complessivo sedimenti in una delle tante (tantissime) configurazioni a più bassa energia e che lievi oscillazioni dell'energia del sistema possano far spostare lo stato ad un livello superiore, per poi riscendere in uno dei livelli a più bassa energia e via così, sempre nello stesso braccio dell'albero. Perché il materiale sia in grado di muoversi verso stati più lontani, anche se ad energia finale comparabile, è necessario prima che il sistema transiti per uno dei livelli ad energia più elevata, quindi due, tre nodi più su. Ciò significa che tra stati ad energia comparabile vi è un enorme divario che non può essere superato senza prima un considerevole aumento dell'energia del sistema (es. aumentando la temperatura).</p> <p>In verità, a Parisi non solo va attribuita l'interpretazione geometrica dei risultati ottenuti dall'approccio replica, ma anche un ulteriore passaggio matematico chiamato &quot;rottura della simmetria di replica&quot;, per la cui discussione rimando al <a href="https://www.worldscientific.com/worldscibooks/10.1142/0271">libro sui vetri di spin scritto a sei mani da Parisi, Mezard e Virasoro</a>.</p> <h2 id="conclusioni">conclusioni<a class="zola-anchor" href="#conclusioni" aria-label="Anchor link for: conclusioni">§</a> </h2> <p>L'elegante soluzione matematica sviluppata da Parisi per i vetri di spin può essere riportata, con le dovute modifiche, anche su problemi di tutt'altro genere, ad esempio biologici. <a href="https://chimera.roma1.infn.it/GIORGIO/articoli/complessita.html">Come lui stesso spiega</a> nelle righe che riporto a seguire, l'applicazione di questi principi non è immediata e tra le due scienze esiste una profonda differenza d'approccio, ma ciò non significa che non si possano incontrare.</p> <!-- esempio pratico degli storni --> <blockquote> <p>La tendenza del fisico a semplificare si scontra con la tradizione biologica di studiare il vivente così come è, come viene osservato in laboratorio, non come pensiamo che potrebbe essere o dovrebbe essere. La fisica è una scienza assiomatica, (con assiomi selezionati dagli esperimenti), in cui tutte le leggi sono deducibili, sia pur faticosamente, da pochi principi primi, mentre la biologia è una scienza storica, in cui si studiano i prodotti della storia su questo pianeta. Queste due concezioni diverse della scienza rendono la collaborazione della fisica e della biologia problematica, ma non impossibile. Sono convinto che l'introduzione di tecniche probabilistiche nello studio della materia vivente sarà cruciale nel prossimo futuro. La vera incognita è se questo fenomeno sarà localizzato solamente in qualche campo più o meno importante o se invece le tecniche fisiche matematiche basate sullo studio dei sistemi disordinati diventeranno il quadro concettuale di riferimento per la comprensione della dinamica degli esseri viventi specialmente a livello sistemico.</p> </blockquote> <h2 id="ringraziamenti">ringraziamenti<a class="zola-anchor" href="#ringraziamenti" aria-label="Anchor link for: ringraziamenti">§</a> </h2> <p>La stesura di questo pezzo non sarebbe mai stata possibile senza <a href="https://twitter.com/PhysicsSteve/status/1445348632379658245">questo meraviglioso thread di Steven Thomson</a>, le voci correlate sull'Enciclopedia Treccani online (linkate sopra, laddove citate), il libro dello stesso Parisi sui vetri di spin e <a href="https://www.forbes.com/sites/chadorzel/2021/10/06/whats-a-spin-glass-and-why-does-it-matter-the-nobel-prize-in-physics-2021/?sh=26e1e2b85438">un articolo di Chard Orzel</a>. Questi testi sono stati il ponte di mezzo che mi ha consentito di giungere ad una almeno parziale comprensione del problema. Ringrazio anche chiunque sia giunto fino a questo punto: spero la lettura vi abbia divertito ed incuriosito almeno la metà di quanto non abbia incuriosito e divertito me.</p> Tue, 21 Sep 2021 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2021/primi-dati-clinici-del-vaccino-ndv-hxp-s/ https://digressions.zwit.link/2021/primi-dati-clinici-del-vaccino-ndv-hxp-s/ <p><a href="https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.09.17.21263758v1.full.pdf">Pubblicati</a> (ma non ancora sottoposti a peer-review) i primi dati clinici ottenuti per il vaccino per il Covid NDV-HXP-S, sviluppato dall'Università di Austin, in Texas, dal NIAID e dal gruppo Icahn School of Medicine del Monte Sinai. </p> Sat, 18 Sep 2021 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2021/comitato-fda-non-raccomanda-la-terza-dose/ https://digressions.zwit.link/2021/comitato-fda-non-raccomanda-la-terza-dose/ <p>Il comitato di esperti di FDA preferisce non raccomandare la terza dose di Comirnaty (vaccino Pfizer/BioNTech) alla popolazione generale, nonostante i passi lunghissimi già fatti dal governo statunitense (nella figura di Biden), in maniera non dissimile da vari governi europei, incluso il nostro. </p> Fri, 17 Sep 2021 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2021/ema-conclude-analisi-su-rischio-trombosi-vaccino-astrazeneca/ https://digressions.zwit.link/2021/ema-conclude-analisi-su-rischio-trombosi-vaccino-astrazeneca/ <p>EMA ha concluso l'analisi sul rischio di trombosi con sindrome da trombocitopenia (TTS) relativo all'uso di Vaxzevria, il vaccino di Oxford/Astrazeneca per il Covid-19. </p> Thu, 09 Sep 2021 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2021/sintetizzate-dalla-sulfamidina-una-serie-di-nucleosidi-e-basi-di-schiff-con-attivita-antibatterica/ https://digressions.zwit.link/2021/sintetizzate-dalla-sulfamidina-una-serie-di-nucleosidi-e-basi-di-schiff-con-attivita-antibatterica/ <p>Le molecole sono state dapprima sintetizzate, poi caratterizzate strutturalmente mediante NMR e massa, infine purificate. </p> Wed, 08 Sep 2021 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2021/due-piccole-molecole-per-il-covid-finalmente-in-fase-iii/ https://digressions.zwit.link/2021/due-piccole-molecole-per-il-covid-finalmente-in-fase-iii/ <p>Entrano finalmente in fase III due piccole molecole per il trattamento del Covid: la prima molecola si chiama Molnupiravir ed è adesso in sperimentazione per il trattamento di pazienti in fase iniziale dell'infezione. Assunzione per-os, a differenza di <a href="https://digressions.zwit.link/2020/remdesivir/">remdesivir</a> che è iniettabile (N.B. ad oggi remdesivir è l'unica piccola molecola approvata per il trattamento del Covid, nonostante <a href="https://digressions.zwit.link/2020/remdesivir-sconsigliato-da-oms/">alcune controversie</a> ed il prezzo non trascurabile).</p> <figure class="invert"> <a href="https:&#x2F;&#x2F;digressions.zwit.link&#x2F;2021&#x2F;due-piccole-molecole-per-il-covid-finalmente-in-fase-iii&#x2F;molnupiravir.png"> <img src="https:&#x2F;&#x2F;digressions.zwit.link&#x2F;2021&#x2F;due-piccole-molecole-per-il-covid-finalmente-in-fase-iii&#x2F;molnupiravir.png"alt="molnupiravir"/> </a><figcaption> Molnupiravir </figcaption></figure> <p>Anche il secondo farmaco è concepito per la somministrazione orale: si tratta di una formulazione messa a punto da Pfizer contenente PF-07321332 e ritonavir (antivirale HIV), in test per il trattamento di persone infette ma per le quali si reputa improbabile il ricovero.</p> <h2 id="meccanismo-d-azione">Meccanismo d'azione<a class="zola-anchor" href="#meccanismo-d-azione" aria-label="Anchor link for: meccanismo-d-azione">§</a> </h2> <p>Molnupiravir è un profarmaco: strutturalmente analogo nucleosidico della N4-idrossicitidina, è inibitore della polimerasi di SARS-CoV-2, cioè interferisce con l'attività dell'enzima necessario alla replicazione del genoma virale. Nei trial precedenti non si è rivelato efficace sui pazienti ricoverati, ma i dati indicavano una potenziale utilità in fase precoce.</p> <p>PF-07321332, così come il già noto ritonavir, è un inibitore di proteasi. Nello specifico ostacola l'attività della proteasi 3CL, la principale proteasi di SARS-CoV-2; impedisce così il clivaggio di lunghe catene ammidiche portando a proteine disfunzionali e prevenendo così indirettamente la replicazione virale.</p> <hr /> <p>Fonti: </p> <ul> <li><a href="https://cen.acs.org/policy/global-health/Two-COVID-19-antiviral-pills/99/web/2021/09">c&amp;en</a></li> <li><a href="https://www.nature.com/articles/s41564-020-00835-2">Nature</a></li> </ul> Sun, 05 Sep 2021 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2021/un-altro-stato-di-ossidazione-per-lo-zinco/ https://digressions.zwit.link/2021/un-altro-stato-di-ossidazione-per-lo-zinco/ <p>Fino ad oggi is pensava che lo zinco avesse al massimo uno stato di ossidazione +2 a causa della sua configurazione elettronica del tipo [Ar] 3d104s2. Dei ricercatori della Virginia Commonwealth University, negli USA, hanno calcolato che se lo zinco interagisse con un trianione molto stabile ma anche molto molto elettrofilo potrebbe creare composti con lo zinco in uno stato di ossidazione +3.</p> Tue, 24 Aug 2021 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2021/fda-approva-comirnaty-definitivamente/ https://digressions.zwit.link/2021/fda-approva-comirnaty-definitivamente/ <p>Ieri FDA ha approvato definitivamente Comirnaty (il vaccino Pfizer-BioNTech) per la prevenzione del COVID-19. Prima era autorizzato per uso emergenziale ed ora è passato ad un'autorizzazione classica, ma è lo stesso vaccino di prima: funzionava prima e funziona ora. Era sicuro prima ed è sicuro ora.</p> Mon, 12 Jul 2021 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2021/covid-variante-epsilon-resistente-agli-anticorpi/ https://digressions.zwit.link/2021/covid-variante-epsilon-resistente-agli-anticorpi/ <p>Una variante di SARS-CoV-2 detta <em>variante epsilon</em> mostra una resistenza maggiore agli anticorpi umani generati in risposta alle infezioni ed in risposta ai vaccini ad mRNA, secondo un nuovo studio pubblicato su Science.</p> Fri, 09 Jul 2021 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2021/zynteglo/ https://digressions.zwit.link/2021/zynteglo/ <p>Zynteglo è una terapia genica rivolta ai pazienti che necessitano di frequenti trasfusioni di sangue a causa di una malattia rara nota come beta-talassemia o anemia mediterranea. </p> Tue, 29 Jun 2021 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2021/vaccini-cubani/ https://digressions.zwit.link/2021/vaccini-cubani/ <p>A dicembre del 2020, mentre le nazioni della cara vecchia Europa discutevano la distribuzione, il prezzo e l'approvazione di vaccini che sarebbero ben presto divenuti noti al grande pubblico secondo con il nome delle aziende produttrici, Cuba ignorava completamente le case farmaceutiche protagoniste del nostro dibattito e si dedicava allo sviluppo dei propri vaccini. Sono passati circa sei mesi da allora e Cuba si avvicina oggi alla resa dei conti.</p> Fri, 18 Jun 2021 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2021/im-250-una-cura-risolutiva-per-lherpes/ https://digressions.zwit.link/2021/im-250-una-cura-risolutiva-per-lherpes/ <p>Più della metà della popolazione mondiale vive in uno stato di infezione cronica da virus Herpes. In verità il responsabile della maggior parte delle infezioni è del genere <em>Simplexvirus</em>, tendenzialmente noto come <em>Herpes simplex</em> (HSV).</p> Tue, 15 Jun 2021 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2021/aspirina-riduce-procedure-di-ventilazione-in-pazienti-ricoverati-per-covid-19/ https://digressions.zwit.link/2021/aspirina-riduce-procedure-di-ventilazione-in-pazienti-ricoverati-per-covid-19/ <p>L'aspirina potrebbe mitigare il trattamento ospedaliero di pazienti ricoverati per COVID-19. </p> Tue, 08 Jun 2021 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2021/aducanumab-fda-approva-farmaco-per-lalzheimer/ https://digressions.zwit.link/2021/aducanumab-fda-approva-farmaco-per-lalzheimer/ <p>Aducanumab, anticorpo monoclonale legante la β-amiloide, è stato approvato dalla Food and Drug Administration statunitense (FDA) mediante un pathway d'approvazione accelerato.</p> <p>Il farmaco era stato riproposto a fine 2019 a seguito di un blocco precedente dovuto all'insufficienza di dati promettenti raccolti durante i trial clinici. Biogen, l'azienda che ha sviluppato il farmaco, lo ha quindi riproposto a seguito di trial condotti su un campione di pazienti più ampio e dosaggi più elevati, confidando nel fatto che i nuovi risultati fossero sufficienti a dimostrare l'attività biologica dell'anticorpo. Nonostante le resistenze di una parte del comitato d'approvazione, la scommessa dell'azienda si è rivelata vincente.</p> <p>Poiché la farmacodinamica prevede il legame selettivo del peptide della β-amiloide, l'idea è quella di prevenire l'aggregazione di quest'ultimo e quindi la formazione di placche. Il farmaco è quindi proposto come palliativo per rallentare i sintomi della malattia.</p> <p>Ma i pazienti saranno davvero in grado di beneficiare della somministrazione di Aducanumab (nome commerciale: Aduhelm)? </p> <p>Oltre all'enorme attrito che ne ha preceduto l'approvazione, c'è un'altra cosa che non fa esattamente ben sperare: il modello teorico delle placche, su cui si basa la stessa progettazione del farmaco, è ormai invecchiato piuttosto male e una buona parte della comunità scientifica lo ritiene superato per almeno due ragioni:</p> <ul> <li>Gli scarsissimi risultati ottenuti basando le strategie farmacologiche sul modello stesso; </li> <li>Nuovi studi che nel corso di oramai un secolo hanno dimostrato la grande varietà di cause e fattori implicati nella neurodegenerazione. </li> </ul> <p>Non c'è quindi dubbio sul fatto che possa essere un giorno memorabile per l'azienda, ma dovremmo probabilmente andarci coi piedi di piombo prima di proclamare un vero passo avanti per la medicina visto che comunque parliamo di un farmaco che nel migliore dei casi limiterà lievemente il progredire dei sintomi della malattia e che si basa su una teoria vecchia oltre un secolo.</p> <hr /> <p>Fonti: </p> <ul> <li><a href="https://www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/aducanumab-marketed-aduhelm-information">FDA</a></li> </ul> <p>Cover: rendering che mostra l'anticorpo monoclonale nell'atto di legare il peptide beta-amiloideo (in magenta)</p> Sun, 27 Dec 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/come-funziona-il-vaccino-az-oxford/ https://digressions.zwit.link/2020/come-funziona-il-vaccino-az-oxford/ <p>Il vaccino si propone di fare in modo che le nostre cellule sintetizzino delle proteine strutturali virali prima che l'organismo possa incorrere nel potenziale incontro con Sars-CoV-2, l'invisibile ma devastante entità che ha plasmato il nostro 2020.</p> Tue, 01 Dec 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/spettroscopia-uv-vis-nellanalisi-quantitativa/ https://digressions.zwit.link/2020/spettroscopia-uv-vis-nellanalisi-quantitativa/ <p>I metodi spettroscopici di analisi si basano sulla misura delle variazioni di energia che si verificano a carico di nuclei, atomi o molecole in seguito ad interazioni tra radiazione elettromagnetica e materia.</p> Mon, 30 Nov 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/glossario-di-analisi-quantitativa/ https://digressions.zwit.link/2020/glossario-di-analisi-quantitativa/ <p>Le tecniche analitiche, in chimica, sono molteplici, quindi è utile categorizzarle. Prima di procedere, ricordiamo che il loro scopo è quello di condurre un'analisi quantitativa, cioè che è in grado di determinare la quantità di una o più sostanze (analiti) in un campione.</p> Sun, 29 Nov 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/struttura-della-proteina-e-di-sars-cov-2-caratterizzata-allnmr/ https://digressions.zwit.link/2020/struttura-della-proteina-e-di-sars-cov-2-caratterizzata-allnmr/ <p>La più piccola delle proteine strutturali appartenenti al virus responsabile del Covid-19 è stata studiata e caratterizzata mediante l'uso della spettroscopia NMR da un gruppo di ricercatori del MIT (Massachussetts Institute of Technology).</p> Fri, 20 Nov 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/pfizer-biontech-vaccino-fda/ https://digressions.zwit.link/2020/pfizer-biontech-vaccino-fda/ <p>Pfizer e BioNTech oggi hanno ufficialmente presentato ad FDA il proprio vaccino al fine di ottenere l'approvazione per uso emergenziale. Si tratta del primo vaccino in assoluto a varcare questa soglia, anche se è facile immaginare che sarà presto seguito da quello di Moderna. </p> Fri, 20 Nov 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/remdesivir-sconsigliato-da-oms/ https://digressions.zwit.link/2020/remdesivir-sconsigliato-da-oms/ <p>Sebbene FDA, EMA ed altre agenzie in tutto il mondo abbiano <a href="https://digressions.zwit.link/2020/remdesivir-approvato-da-fda/">approvato l'impiego del Remdesivir</a> in ambito ospedaliero, sulla base degli stessi dati OMS si è espressa in senso opposto, affermando di sconsigliare l'uso del farmaco anche nei casi più gravi. </p> Thu, 19 Nov 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/baytrail-linux/ https://digressions.zwit.link/2020/baytrail-linux/ <p>Magari, come me, ti ritrovi in casa un piccolo notebook con un processore Intel Bay Trail e vuoi emanciparti da Windows che, malauguratamente, è preinstallato. Che fare?</p> <h2 id="tl-dr">tl;dr<a class="zola-anchor" href="#tl-dr" aria-label="Anchor link for: tl-dr">§</a> </h2> <p><strong>NON</strong> optare per distribuzioni che non siano Fedora:</p> <ul> <li>Ubuntu? No;</li> <li>Manjaro? No;</li> <li>Arch? Neanche;</li> <li>Void? Sembra una buona idea, ma no.</li> </ul> <p>Carica la <a href="https://alt.fedoraproject.org/">netinst di Fedora</a> su una chiavetta e vai con l'installazione. Dalla 30 in poi ho testato personalmente e non ci dovrebbero essere problemi. Al momento della scrittura di questo post l'ultima è Fedora 33: vai con quella.</p> <p>Per il DE non ci sono restrizioni che non siano dettate dall'hardware: secondo il sottoscritto la scelta migliore è data da <strong>Xfce</strong>.</p> <h2 id="la-macchina">La macchina<a class="zola-anchor" href="#la-macchina" aria-label="Anchor link for: la-macchina">§</a> </h2> <p>Il dispositivo su cui ho lavorato ed a cui mi riferisco è un piccolo notebook di casa Asus: x205ta. Considerate le caratteristiche hardware del prodotto, potremmo parlare di <em>netbook</em>, visto che la filosofia è quella che ha sempre mosso la produzione degli EeePC per lo stesso marchio. Che filosofia? Quella riassunta nello slogan da cui gli EeePC prendevano il nome:</p> <blockquote> <p>&quot;Easy to learn, Easy to work, Easy to play&quot;</p> </blockquote> <p>Da un punto di vista tecnico si tratta di un notebook con tutte le carte in regola: c'è un monitor, una tastiera, una batteria, non manca un organo, ma è tutto molto economico, leggero, senza pretese ma funzionante. Esattamente ciò che mi serviva per prendere appunti nel 2015. Se potessi tornare indietro nel tempo e consigliarlo in giro, lo farei: ah, aspettate, l'ho fatto, tant'è che per parola mia sono stati venduti almeno altri tre pezzi.</p> <p>Specifiche tecniche:</p> <ul> <li>CPU: Intel Atom Z3735F 4 x 1.3 - 1.8 GHz, Bay Trail-T.;</li> <li>GPU: Intel HD Graphics Bay Trail;</li> <li>RAM: 2GB DDR3L 1333MHz;</li> <li>eMMC da 32GB come memoria interna;</li> <li>Display: 10.1&quot;;</li> <li>Peso: 0.98 Kg.</li> </ul> <h2 id="perche-non-windows">Perché non Windows?<a class="zola-anchor" href="#perche-non-windows" aria-label="Anchor link for: perche-non-windows">§</a> </h2> <p>Piuttosto direi: perché Windows?</p> <p>Be', un perché ci sarebbe: la batteria. Windows 8.1 gira molto bene sull'Asus x205ta, tant'è che l'ho tenuto per anni. Temevo, infatti, che cambiando sistema avrei dovuto rinunciare alla preziosa gestione dell'energia che le utility di sistema consentivano e direi che non si trattava di paure vane. Il processore consumava poco, il software era bene ottimizzato, la batteria riusciva a resistere per oltre dieci ore d'attività costante a basso consumo e con lo schermo a luminosità intermedia. Non sorprende che all'inizio il prodotto fosse commercializzato con quella specifica versione di Windows 8.1 (<strong>32 bit</strong>: sembra poco importante, ma in realtà vedremo che non si tratta di un dettaglio). Poiché le prime vendite coincidevano con l'uscita sul mercato di Windows 10, gli adesivi su scatola e scocca dicevano che il piccolo PC sarebbe stato perfetto per il 10.</p> <p>Si sbagliavano di grosso. Certo, ci si può vivere, ma si vivacchia e nient'altro. Non c'è davvero spazio di manovra per aprire una tab di troppo sul browser o per far girare un programma in più.</p> <p>Allora perché cambiare, se con Windows 8.1 si vive bene? Be', ovvio, perché si può stare meglio:</p> <ul> <li>Sarebbe bene disporre al meglio della poca memoria interna;</li> <li>Sarebbe bene disporre al meglio della poca RAM;</li> <li>Questioni cosmetiche;</li> <li>Desiderio di utilizzare codice libero;</li> <li>GNU/Linux è meglio.</li> </ul> <h2 id="partizionare-il-disco">Partizionare il disco<a class="zola-anchor" href="#partizionare-il-disco" aria-label="Anchor link for: partizionare-il-disco">§</a> </h2> <p>Questo modello dispone di una trentina di GB, ma ben <strong>10GB sono occupati</strong> dalla sola partizione di ripristino. Eliminare la partizione di ripristino lasciando solo la principale comporta dei problemi di instabilità del sistema. Sicuramente si potrebbe risolvere con un'installazione pulita, ma non ho pensato che valesse la pena provare.</p> <p>Partizionare il disco in modo più intelligente può regalare soddisfazioni. Per installare linux c'è bisogno di due o tre partizioni:</p> <ul> <li>Una in cui installare il sistema vero e proprio (ext4, mountpoint: <code>\</code>);</li> <li>Una in cui installare per EFI (128MB, ext2, mountpoint: <code>\boot\efi</code>);</li> <li>Una per lo SWAP (opzionale: si può optare come per uno <em>swapfile</em>);</li> </ul> <h2 id="il-problema-del-bootloader">Il problema del bootloader<a class="zola-anchor" href="#il-problema-del-bootloader" aria-label="Anchor link for: il-problema-del-bootloader">§</a> </h2> <p>I dispositivi con processori Bay Trail sono spesso caratterizzati da una curiosa scelta di fabbrica: nonostante l'architettura sia a 64 bit, il sistema operativo di default è a 32 bit e, per ragioni di ottimizzazione che mi sono solo vagamente chiare, anche il bootloader lo è. Ne consegue che qualunque tentativo convenzionale di installazione di sistemi operativi a 64 bit fallirà: se il bootloder della ISO che è stata burnata sulla chiavetta non presenta la controparte a 32bit non c'è verso che si possa riuscire ad avviare da BIOS la live.</p> <h2 id="perche-non-linux-a-32-bit">Perché non Linux a 32 bit?<a class="zola-anchor" href="#perche-non-linux-a-32-bit" aria-label="Anchor link for: perche-non-linux-a-32-bit">§</a> </h2> <p>Sarebbe l'opzione che più ricalca i settaggi di fabbrica, d'altronde. Ci ho provato, ma non è andata bene: la maggior parte delle distro sta completamente abbandonando il supporto ai 32bit. Prendete Ubuntu, Fedora, Arch, Manjaro... Hanno abbandaonato tutti, anche se per Arch esiste in verità un progetto della community chiamato Arch 32 che mira a mantenere il supporto ancora per un po'. Chi resiste? Debian, Void. E quindi ho installato Void Linux: volevo dargli una chance, visto che non l'avevo mai avuto sotto mano. Di questa distro nello specifico parleremo in un post a parte, ma ciò che conta è che sembrava una scelta perfetta: leggero, per non dire leggerissimo, efficiente. Il problema di questa distro è che accoppiata ai Bay Trail dà freeze randomici, il primo dei quali si presenta a distanza di una decina di minuti dall'accenzione del PC. Assolutamente inaccettabile per chiunque, anche per chi volesse solo farne un uso basilare, solo casa, bottega e browser.</p> <p>Si poteva tentare con Debian, ma ho preferito provare a sfruttare il processore a 64bit: d'altronde è l'opzione più lungimirante e non pone limiti all'installazione di eventuali nuovi software esclusivamente disponibili per architetture a 64bit. I 32bit dovevano essere l'opzione facile ed efficace: non lo sono stata.</p> <h2 id="bootia32-efi">bootia32.efi<a class="zola-anchor" href="#bootia32-efi" aria-label="Anchor link for: bootia32-efi">§</a> </h2> <p>Sì, si può forzare l'utilizzo di un bootloader a 32bit per installare una distro a 64bit ed ingannare il BIOS. Ci serve solo un piccolo, grazioso file avente dimensioni inferiori al mega: <code>bootia32.efi</code>, che dà il titolo a questo paragrafo.</p> <p>Peccato che sia necessario non un file a caso, ma quello specifico in grado di lanciare quella esatta versione del sistema operativo. Ricordo di essere riuscito ad avviare qualcosa con questo trucchetto un anno fa, forse di più, ma non ricordo i dettagli e temo sia stato più che altro un colpo di fortuna, perché ho semplicemente scaricato il file da qualche parte e l'ho sostituito nella cartella della chiavetta già burnata. Sconsiglio vivamente di perdere tempo in cerca del file giusto, perché ci sono delle alternative:</p> <ul> <li><a href="https://github.com/savagezen/x205ta">Arch Linux on Asus X205TA</a></li> <li><a href="https://archived.forum.manjaro.org/t/successfully-installed-manjaro-on-32-bit-efi-64-bit-cpu/124696">Successfully installed manjaro on 32-bit efi / 64-bit cpu</a></li> <li><a href="https://archived.forum.manjaro.org/t/where-can-i-get-bootia32-efi/125918/4">Where can I get bootia32.efi?</a></li> </ul> <p>Prima di perdervi nei meandri della rete, però, vi consiglio di ascoltare l'alternativa migliore in assoluto: vi basti sapere che tra tutti i sistemi ce n'è uno, e solo uno nel momento in cui scrivo, che ha preso in considerazione la problematica data da questa particolare configurazione EFI 32bit / CPU 64bit.</p> <h2 id="la-soluzione-fedora">La soluzione Fedora<a class="zola-anchor" href="#la-soluzione-fedora" aria-label="Anchor link for: la-soluzione-fedora">§</a> </h2> <p>Le ultime versioni di Fedora supportano i sistemi Bay Trail in senso esteso e <a href="https://fedoraproject.org/w/index.php?title=Changes/Improved_Bay_Cherry_Trail_Support">nella loro wiki c'è una pagina dedicata fin dal 2017</a>. Non parlo osolo di Asus X205TA, come nel paragrafo precedente, ma anche dei tablet, degli altri notebook, di tutto ciò che monta uno di questi figli di Intel.</p> <p>Il problema, piuttosto, è che Fedora di suo tende a promuovere la propria Workstation, per quanto riguarda le applicazioni Desktop. Di un installer per Fedora minimal neanche l'ombra apparentemente. In realtà non bisogna lasciarsi ingannare dal nome, perché Fedora Server è semplicemente questo: sempre Fedora, ma senza gli orpelli che tanto piacciono a Red Hat per la sua Workstation.</p> <p>Niente Gnome, quindi, né bloatware preinstallato, seppure open source: solo il sistema operativo ed un'interfaccia grafica per aiutarci nell'installazione. Questo può fare la differenza per una persona alle prime armi armata della sola pazienza. Io, infatti, pensavo di dover risolvere da CLI come con Manjaro Architect (che amo) o con Debian. E invece è possibile selezionare direttamente il Desktop Environment preferito, scegliendo tra LXDE, Xfce, LXQt, openbox ed altri. Ho elencato i primi che mi sono venuti in mente, ma non prendendoli a caso: si tratta delle soluzioni preferibili in macchine con poche risorse come queste.</p> <p>Unica cosa su cui <strong>forse</strong> gli automatismi dell'installer potrebbero fallire è il partizionamento del disco, ma lì basta ricordare cosa abbiamo detto qualche paragrafo fa.</p> <h2 id="come-e-finita">Come è finita<a class="zola-anchor" href="#come-e-finita" aria-label="Anchor link for: come-e-finita">§</a> </h2> <p>Così ho risolto il problema: innanzitutto ho optato per la soluzione a due partizioni: una ext2 per il bootloader da 128MB ed un'altra ext4 con tutto lo spazio restante per il sistema. Swapfile da 2GB, come la RAM disponibile. Xfce come DE e un buon tema per speziare il tutto. Sì, dovrei caricare i dots, non c'è dubbio. E fare un post su come gestirli.</p> Mon, 09 Nov 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/chimica-del-porpora-di-tiro-breve-storia-e-nuovo-approccio-biotecnologico-alla-sintesi/ https://digressions.zwit.link/2020/chimica-del-porpora-di-tiro-breve-storia-e-nuovo-approccio-biotecnologico-alla-sintesi/ <p>Nati e cresciuti in un contesto ricco di vernici e colori d'ogni tipo, iniziati già nell'infanzia all'uso di pennarelli di varia natura, facciamo molta fatica ad immaginare quanto potesse essere considerato di pregio un singolo pigmento ai tempi dell'Impero Romano. </p> Sun, 08 Nov 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/la-terra-cava-di-halley/ https://digressions.zwit.link/2020/la-terra-cava-di-halley/ <p>364 anni fa nasceva Edmond Halley, uno sfegatato nerd delle stelle, ma di quelli bravi. Nonostante sia principalmente ricordato per la cometa che porta il suo nome o per il suo successo nel dimostrare empiricamente la validità delle leggi di Newton, ci sono anche altre ragioni per cui tutti noi dovremmo nutrire stima nei confronti di quest'uomo: la prima di queste è senz'altro l'aver preso una cantonata pazzesca, ma comunque elegantissima e suggestiva: l'ipotesi della Terra cava.</p> Fri, 06 Nov 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/saranno-uccisi-milioni-di-visoni-da-allevamento-per-prevenzione-covid/ https://digressions.zwit.link/2020/saranno-uccisi-milioni-di-visoni-da-allevamento-per-prevenzione-covid/ <p>Si può facilmente ponderare la barbarie di un gruppo di uomini osservando quanto questi siano gratuitamente crudeli nei confronti degli animali loro prossimi. </p> Sun, 25 Oct 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/specie-esavalenti-ferro/ https://digressions.zwit.link/2020/specie-esavalenti-ferro/ <p>Le specie esavalenti del ferro sono intermediari chiave in certi processi biologici quali componenti transitori di metalloenzimi, ma (fatta eccezione per lo ione ferrato) i complessi stabili sono piuttosto rari. </p> Sat, 24 Oct 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/remdesivir-approvato-da-fda/ https://digressions.zwit.link/2020/remdesivir-approvato-da-fda/ <p>L'agenzia del farmaco statunitense <a href="https://www.fda.gov/media/137574/download">ha approvato Remdesivir</a> per il trattamento dei pazienti ospedalizzati per Covid-19, in alcuni casi anche in ambito pediatrico. </p> Sat, 17 Oct 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/solidarity-trial-di-oms-cosa-dice-delle-terapie-con-remdesivir-e-interferone-b1/ https://digressions.zwit.link/2020/solidarity-trial-di-oms-cosa-dice-delle-terapie-con-remdesivir-e-interferone-b1/ <p>L'OMS ha pre-pubblicato i dati del Solidarity trial, uno studio sui trattamenti attualmente disponibili per il COVID-19.</p> Sat, 26 Sep 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/lsd-raggix/ https://digressions.zwit.link/2020/lsd-raggix/ <p>Sono trascorsi più di ottant'anni dalla sintesi dell'LSD e ancora oggi, nonostante le sue promettenti potenzialità in ambito terapeutico, l'esatta farmacodinamica di questa molecola rimane sconosciuta. </p> Mon, 24 Aug 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/calcoli-e-calcare/ https://digressions.zwit.link/2020/calcoli-e-calcare/ <p>Capisco la tentazione di dipingere l'uomo come una macchina, ma qualcuno prima o poi dovrà spiegarci perché quando si parla di reni si diventa tutti lavatrici. <strong>Un'acqua dura, quindi più calcarea, NON comporta un aumento del rischio di calcoli renali, anzi costituisce un ottimo integratore di calcio che a sua volta RIDUCE il rischio.</strong></p> Sat, 22 Aug 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/fissazione-azoto/ https://digressions.zwit.link/2020/fissazione-azoto/ <p>Il processo Haber-Bosch ha rappresentato senz'altro <strong>una delle più grandi rivoluzioni tecniche del Novecento</strong>: si tratta di un metodo chimico volto a fissare l'azoto atmosferico in ammoniaca e, scritta così, potrebbe sembrare che si tratti dell'ennesima tecnica utile a qualche micro-fetta di processo produttivo in una specifica nicchia industriale: niente di più sbagliato.</p> Tue, 18 Aug 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/vaccino-approvato-un-po-troppo-in-fretta-dal-regno-unito/ https://digressions.zwit.link/2020/vaccino-approvato-un-po-troppo-in-fretta-dal-regno-unito/ <p>Mi riesce difficile accogliere calorosamente la notizia della prima somministrazione del vaccino Pfizer/BioNTech in Regno Unito. </p> Fri, 14 Aug 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/no-non-possiamo-fidarci-del-vaccino-russo/ https://digressions.zwit.link/2020/no-non-possiamo-fidarci-del-vaccino-russo/ <p>Putin ha annunciato l'approvazione del primo vaccino al mondo per SARS-CoV-2 da parte del regolatore russo. </p> Mon, 27 Jul 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/nsp1-cryoem-coronavirus/ https://digressions.zwit.link/2020/nsp1-cryoem-coronavirus/ <p>Non c'è dubbio che SARS-CoV-2 sia un problema: la pandemia sembra avere convinto tutti. In tutto il mondo, milioni di persone hanno contratto il virus e tuttora molte nazioni fanno enorme fatica a contrastarne la diffusione.</p> Mon, 27 Jul 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/xywav/ https://digressions.zwit.link/2020/xywav/ <p>È stata approvata da FDA una nuova formulazione orale per il trattamento della narcolessia, adatta già a pazienti con età superiore ai sette anni. Si tratta di Xywav, i cui attivi sono dei sali metallici (calcio, magnesio, potassio, sodio) dell'aicdo gamma-idrossibutirrico, cioè del GHB.</p> Fri, 24 Jul 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/rosalind-franklin-oltre-la-doppia-elica/ https://digressions.zwit.link/2020/rosalind-franklin-oltre-la-doppia-elica/ <p>Carbone, virus e DNA sono tutti legati da un filo sottile, no anzi, da una radiazione sottile: quella di Rosalind Franklin. </p> Mon, 06 Jul 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/un-pentadiamante-e-per-sempre-ma-e-piu-leggero/ https://digressions.zwit.link/2020/un-pentadiamante-e-per-sempre-ma-e-piu-leggero/ <p>Un diamante è per sempre, recita lo slogan che è stato in grado di trasformare nel giro di qualche anno un meraviglioso materiale in un meraviglioso materiale, ma molto più costoso.</p> Thu, 02 Jul 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/un-altra-fase-per-i-cristalli-liquidi/ https://digressions.zwit.link/2020/un-altra-fase-per-i-cristalli-liquidi/ <p><strong>I crisalli liquidi sono composti organici che si presentano in uno stato della materia né liquido, né solido, ma mesomorfico, cioè in fase liquido-cristallina.</strong> Sono quindi classificati come tali non tanto in base alla presenza di gruppi funzionali particolari o per altre caratteristiche intrinseche della struttura della singola molecola, ma per le proprietà fisiche che una miscela di esse ha a temperatura ambiente (e dintorni).</p> Tue, 16 Jun 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/selpercatinib-retevmo-nuovo-inibitore-tirosin-chinasico-contro-il-cancro-ai-polmoni/ https://digressions.zwit.link/2020/selpercatinib-retevmo-nuovo-inibitore-tirosin-chinasico-contro-il-cancro-ai-polmoni/ <p>Selpercatinib è un <strong>inibitore tirosin-chinasico</strong> progettato per pazienti con alterazione genetica al gene <strong>RET</strong>; non è quindi somministrabile a pazienti che risultino negativi al test specifico volto ad identificare questa alterazione. </p> Sat, 30 May 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/enzima-p450-raggix-cristallizzato/ https://digressions.zwit.link/2020/enzima-p450-raggix-cristallizzato/ <p>Traguardo storico per gli strutturisti: per la prima volta è stata ottenuta la struttura completa ai Raggi X di un enzima P450.</p> Sat, 30 May 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/tumore-umano-microbioma-analisi/ https://digressions.zwit.link/2020/tumore-umano-microbioma-analisi/ <p>Stando ad un nuovo paper uscito su Science, DNA, RNA e lipopolisaccaridi batterici sono presenti in molti tumori solidi umani. Questo suggerirebbe (<em>MODO CONDIZIONALE</em>) un ruolo del microbioma nella patologia, visto che gli stessi batteri sono stati individuati proprio a livello intracellulare e che i risultati sembrano essere in accordo con altre recenti ricerche.</p> Thu, 28 May 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/occhio-artificiale-con-retina-emisferica-in-perovskite/ https://digressions.zwit.link/2020/occhio-artificiale-con-retina-emisferica-in-perovskite/ <p>L'occhio umano è un pezzo di tecnologia straordinario sotto molteplici aspetti: campo visivo, risoluzione, sensibilità, capacità nell'evitare la distorsione cromatica... Non è per niente semplice replicare tutti questi prodigi in un dispositivo artificiale. </p> Mon, 11 May 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/cnr-splicing-dinamica-molecolare/ https://digressions.zwit.link/2020/cnr-splicing-dinamica-molecolare/ <p>Caratterizzato il meccanismo di reazione del secondo step di legatura nello splicing dell'RNA messaggero dall'Istituto officina dei materiali del Consiglio nazionale delle ricerche<sup class="footnote-reference"><a href="#2">2</a></sup>.</p> Mon, 04 May 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/le-radici-della-strutturistica-molecolare/ https://digressions.zwit.link/2020/le-radici-della-strutturistica-molecolare/ <p><strong>Quando i raggi-X attraversano un reticolo cristallino diffrangono, generando così dei pattern che possono essere impressi su una superficie come immagini fotografiche</strong>; queste, catturando il pattern originale, sono utilizzate per caratterizzare a ritroso alla struttura del cristallo. </p> Sun, 03 May 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/planta-biol-glowing/ https://digressions.zwit.link/2020/planta-biol-glowing/ <p>È arrivato il momento di posare in cantina le lampade a LED e godersi un po' di luce naturale anche di notte. E no, non sto suggerendo di acquistare vasi di lucciole, né di minacciare New York con dei bracci meccanici trapiantati sulla schiena al fine di generare un piccolo sole artificiale: basterà comprare delle piante bioluminescenti.</p> Fri, 10 Apr 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/ventilatore-cern/ https://digressions.zwit.link/2020/ventilatore-cern/ <p>Jan Buytaert, lead-designer del CERN, si è accorto che i sistemi con cui ci si occupa routinariamente di gestire pressione e temperature dei gas nei rivelatori particellari in fisica potrebbero effettivamente essere adattati alla costruzione di ventilatori ad uso ospedaliero. </p> Wed, 08 Apr 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/remdesivir/ https://digressions.zwit.link/2020/remdesivir/ <p>Dalle fiamme pandemoniche delle prime settimane di quarantena sta cominciando ad emergere qualche dato più sicuro, per cui eccomi qua. Il farmaco di cui vi parlo ha un nome che risulterà ormai familiare anche ai profani assoluti, dato che è stato già citato da innumerevoli testate generaliste come potenziale terapeutico per Covid-19. </p> <p><img src="remdesivir-formula-struttura.png" alt="remdesivir-formula-struttura" title="Formula di struttura del remdesivir | dithered" /></p> <h2 id="remdesivir-chi">Remdesivir chi?<a class="zola-anchor" href="#remdesivir-chi" aria-label="Anchor link for: remdesivir-chi">§</a> </h2> <p>Remdesivir è un antivirale sperimentale sintetizzato per la prima volta più di dieci anni fa. Durante varie fasi di sperimentazione, ha mostrato la propria attività contro tutta una serie di virus, coronavirus inclusi, quindi è stato subito preso in considerazione nei primi giorni di pandemia come candidato per i trial clinici.</p> <p>Inizialmente ideato nei laboratori di Gilead come risposta ai focolai di Ebola nell'Africa dell'ovest, il farmaco è progettato per interferire con il processo di autoreplicazione del #virus. In presenza del farmaco, le copie del virus risultanti dal processo di replicazione alterato mancano del loro RNA completo e quindi sono incapaci di replicarsi ulteriormente o infettare altre cellule. I risultati dei trial clinici per Ebola non hanno soddisfatto le aspettative, soprattutto se confrontati con quelli di altri due farmaci allora sperimentali, quindi l'applicazione contro ebola fu abbandonata.<sup class="footnote-reference"><a href="#1">1</a></sup></p> <p>Di solito, l'antivirale ha più probabilità di risultare efficace quando somministrato in un periodo di poco successivo allo sviluppo dell'infezione, poiché questo consente al principio attivo di rallentare la replicazione del virus quando ancora i suoi effetti biologici sono stati scarsi o nulli. <strong>Un trattamento tardivo potrebbe non essere in grado di bloccare la cascata di conseguenze patologiche dovute all'esorbitante numero di copie che il virus ha già fatto di se stesso</strong>. Ne consegue che uno degli obiettivi fondamentali di tutti i trial clinici al momento in atto è quello di comprendere quali siano le migliori tempistiche di intervento.</p> <h2 id="meccanismo-d-azione">Meccanismo d'azione<a class="zola-anchor" href="#meccanismo-d-azione" aria-label="Anchor link for: meccanismo-d-azione">§</a> </h2> <p>Remdesivir ha mostrato attività antivirale nei confronti di molti virus ad RNA ed è infatti classificato tra gli antivirali ad ampio spettro. Chimicamente, si tratta di un'adenosina 1-ciano-sostituita; a livello biologico, lavora quindi come analogo nucleotidico e, come molti altri analoghi nucleotidici, viene sintetizzato e somministrato come profarmaco.</p> <p><img src="remdesivir-analoghi-profarmaco.png" alt="remdesivir-analoghi-profarmaco" title="Remdesivir ed altri analoghi: l'attivo vero e proprio è il trifosfato corrispondente." /></p> <p>Quando si tratta di analoghi nucleotidici, un conto è dimostrare l'efficacia del farmaco, ben altra cosa è comprendere cosa succeda <strong>esattamente</strong> a livello molecolare. Sì, &quot;esattamente&quot;, perché intuitivamente invece è chiaro: un analogo adenosinico compete con l'ATP, <em>full stop</em>, <em>punto</em>, <em>punkt</em>, <em>終止符</em>. Eppure è nell'approssimazione e nella vaghezza che si nasconde l'errore e da lì le valutazioni scorrette, quindi è bene procedere per gradi.</p> <blockquote> <p>Remdesivir : Adenosina = Remdesivir-TP : Adenosina-TP</p> </blockquote> <p>Penso che questa pseudo-proporzione valga più di mille parole: l'attivo che andiamo a studiare in silico ed in vitro è semplicemente il trifosfato del Remdesivir; allo stesso modo non andiamo a studiare l'adenosina direttamente, ma il suo trifosfato (ATP). Basta avere frequentato le scuole medie per aver sentito parlare di ATP, visto che si tratta di una molecola ampiamente diffusa nelle nostre cellule, tanto da essere definita &quot;moneta energetica&quot; o in modi simili. </p> <p>Non sarebbe saggio introdurre nelle proprie cellule una molecola che è in grado di competere con l'ATP anche a livello delle nostre proteine ATP-asiche: ciò che rende un analogo nucleotidico un buon farmaco, è la sua specificità o - almeno - selettività per delle strutture proteiche esogene, come quelle virali. Nel caso del virus Ebola (EBOV) e del virus respiratorio sinciziale (RSV), che sono i virus per cui Remdesivir è stato originariamente studiato, la macromolecola-target è l'<strong>RNA polimerasi RNA dipendente (RdRp)</strong>. Questa è stata infatti dapprima espressa e purificata, poi è stata impiegata in studi biochimici volti a misurare la selettività del composto. </p> <p>Remdesivir-TP è, rispetto ad ATP:</p> <ul> <li>4 volte più affine per EBOV RdRp</li> <li>3 volte più affine per RSV RdRp </li> <li><strong>500 volte meno affine per l'RNA polimerasi mitocondriale umana</strong> (h-mtRNAP) <sup class="footnote-reference"><a href="#2">2</a></sup>.</li> </ul> <p>Veniamo quindi ai <strong>coronavirus</strong>, perché Remdesivir potrebbe essere una valida arma anche contro questi patogeni. I coronavirus, infatti, sono dei virus ad RNA positivo che dispongono a loro volta di una RNA polimerasi RNA dipendente, la quale potrebbe essere presa di mira dal farmaco.</p> <p>Secondo test in modelli animali <em>in vivo</em> Remdesivir ha già dimostrato la propria efficacia in casi di infezione da MERS e SARS<sup class="footnote-reference"><a href="#3">3</a></sup>. Secondo test <em>in vitro</em> di quest'anno (2020), sia il Remdesivir che la clorochina sono in grado di sortire un effetto a concentrazioni micromolari <sup class="footnote-reference"><a href="#4">4</a></sup> su SARS-CoV-2. </p> <p>Al momento è difficile dire se l'interazione con questo target sia sufficiente o meno a garantire l'efficacia sperata su SARS-CoV-2 o se, addirittura, non siano altri i target più rilevanti in quest'ultimo caso. Conto di aggiornare questa pagina con nuovi dati non appena se ne saprà di più, visto che sicuramente nuovi studi arricchiranno presto il nostro bagaglio di conoscenze in merito.</p> <blockquote> <p>tl;dr: Remdesivir cerca di interferire con l'attività di alcune proteine virali che necessiterebbero di ATP, sostituendosi ad esso. Allo stesso tempo, è in grado di non rompere troppo le scatole alle proteine umane che necessitano anch'esse di ATP. </p> </blockquote> <p><code>Edit: 19 Maggio 2020 &gt;</code></p> <p>È stata riportata, coordinata su coordinata, la struttura in <a href="https://www.facebook.com/hashtag/cryoem?__eep__=6&amp;epa=HASHTAG">#cryoem</a> (2.5 Å) del complesso RdRp nell'atto di legare il farmaco. È quindi corroborata la tesi per cui remdesivir si legherebbe al primer di RNA, impedendo alla polimerasi d'allungare la catena e bloccando così la replicazione.<sup class="footnote-reference"><a href="#5">5</a></sup></p> <h2 id="sviluppi-commerciali">Sviluppi commerciali<a class="zola-anchor" href="#sviluppi-commerciali" aria-label="Anchor link for: sviluppi-commerciali">§</a> </h2> <p><img src="gilhead-logo-wide.jpg" alt="gilhead-logo-wide" title="Logo di Gilhead | dithered colorized" /></p> <p><code>Edit: 28 Giugno 2020 &gt;</code></p> <p>L'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) lo ha approvato come primo farmaco indicato per il trattamento del Covid.<sup class="footnote-reference"><a href="#6">6</a></sup></p> <p><code>Edit: 02 Luglio 2020 &gt;</code></p> <blockquote> <p><strong>Il dipartimento per la salute statunitense ha annunciato di aver acquistato cinquecentomila dosi del farmaco anti-virale remdesivir</strong> brevettato e prodotto dalla società farmaceutica Gilead. Il remdesivir è l’unico farmaco finora autorizzato negli Usa e in Europa per il trattamento del Covid. Il maxi-acquisto deciso dall’amministrazione Trump riguarda l’intera produzione del farmaco prevista per il mese di luglio, e il 90% della produzione di agosto e settembre. <strong>Per i prossimi tre mesi, accedere al farmaco fuori dagli Stati Uniti diventerà proibitivo</strong>, a meno di nuovi accordi commerciali che permettano alla Gilead di aumentare la sua capacità produttiva.<sup class="footnote-reference"><a href="#7">7</a></sup></p> </blockquote> <div class="footnote-definition" id="1"><sup class="footnote-definition-label">1</sup> <p><a href="https://www.statnews.com/2020/04/06/gilead-remdesivir-data-coming-soon/">https://www.statnews.com/2020/04/06/gilead-remdesivir-data-coming-soon/</a> <sup class="footnote-reference"><a href="#2">2</a></sup>: <a href="https://doi.org/10.3390/v11040326">Tchesnokov, E.P.; Feng, J.Y.; Porter, D.P.; Götte, M. Mechanism of Inhibition of Ebola Virus RNA-Dependent RNA Polymerase by Remdesivir. <em>Viruses</em> <strong>2019</strong>, <em>11</em>, 326.</a></p> </div> <div class="footnote-definition" id="3"><sup class="footnote-definition-label">3</sup> <p>Timothy P. Sheahan, Amy C. Sims e Rachel L. Graham, <a href="https://stm.sciencemag.org/content/9/396/eaal3653"><em>Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses</em></a>, in <em>Science Translational Medicine</em>, vol. 9, n. 396, 28 giugno 2017. <sup class="footnote-reference"><a href="#4">4</a></sup>: Wang, M., Cao, R., Zhang, L. <em>et al.</em> <a href="https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0">Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro</a>. <em>Cell Res</em> <strong>30,</strong> 269–271 (2020). <sup class="footnote-reference"><a href="#5">5</a></sup>: W. Yin et al., Science <a href="https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/30/science.abc1560">10.1126/science.abc1560 (2020)</a></p> </div> <div class="footnote-definition" id="6"><sup class="footnote-definition-label">6</sup> <p><a href="https://www.ema.europa.eu/en/news/first-covid-19-treatment-recommended-eu-authorisation">First COVID-19 treatment recommended for EU authorisation</a> <sup class="footnote-reference"><a href="#7">7</a></sup>: <a href="https://ilmanifesto.it/trump-compra-tutta-la-produzione-del-remdesivir-il-farmaco-anti-covid/">Trump compra tutta la produzione del remdesivir, il farmaco anti-Covid</a> </p> </div> Fri, 27 Mar 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/inibitore-proteasi-coronavirus/ https://digressions.zwit.link/2020/inibitore-proteasi-coronavirus/ <p>Abbiamo già parlato della <a href="https://digressions.zwit.link/2020/struttura-cristallografica-della-principale-proteasi-del-coronavirus/">struttura cristallografica della principale proteasi del coronavirus</a>: già agli inizi di febbraio, un team della ShangaiTech aveva reso disponibile la sua struttura con una risoluzione di 2.16 Å (raggi x).</p> Tue, 17 Mar 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/ragioni-chimiche-di-campi-magnetici-planetari-anomali/ https://digressions.zwit.link/2020/ragioni-chimiche-di-campi-magnetici-planetari-anomali/ <h3 id="perche-urano-e-nettuno-hanno-campi-magnetici-non-allineati-al-loro-asse-di-rotazione">Perché Urano e Nettuno hanno campi magnetici non allineati al loro asse di rotazione?<a class="zola-anchor" href="#perche-urano-e-nettuno-hanno-campi-magnetici-non-allineati-al-loro-asse-di-rotazione" aria-label="Anchor link for: perche-urano-e-nettuno-hanno-campi-magnetici-non-allineati-al-loro-asse-di-rotazione">§</a> </h3> Sun, 15 Mar 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/il-minotauro-di-huckel/ https://digressions.zwit.link/2020/il-minotauro-di-huckel/ <h2 id="a-chi-importa-degli-attinidi">A chi importa degli attinidi?<a class="zola-anchor" href="#a-chi-importa-degli-attinidi" aria-label="Anchor link for: a-chi-importa-degli-attinidi">§</a> </h2> <p>Solitamente a pochi importa degli attinidi, visto che sono relativamente rari, atomicamente abnormi, magari anche difficili da maneggiare perché radioattivi, instabili, possibilmente velenosi (sto guardando te, Polonio).</p> Mon, 09 Mar 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/acqua-supercritica/ https://digressions.zwit.link/2020/acqua-supercritica/ <p>I legami a idrogeno sono tra le interazioni intermolecolari più conosciute, tra le più frequenti in natura, tra le più citate per spiegare i comportamenti di fluidi e sistemi macromolecolari di vario tipo. Sono detti anche <em>a ponte idrogeno</em> per sottolineare la loro capacità di costruire complesse reti semimobili di dipoli molecolari disposti tetraedricamente (nel caso dell'acqua). </p> Tue, 25 Feb 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/prendere-due-fotoni-con-una-fava-un-catalizzatore-al-rodio-per-generare-idrogeno/ https://digressions.zwit.link/2020/prendere-due-fotoni-con-una-fava-un-catalizzatore-al-rodio-per-generare-idrogeno/ <p>Cosa faresti se per la prima volta tu ti trovassi a dover generare una fibra sintetica lucente come la seta, resistente come la seta, sottile come la seta? </p> Fri, 21 Feb 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/halicin-nuovo-antibiotico-scoperto-con-il-deep-learning/ https://digressions.zwit.link/2020/halicin-nuovo-antibiotico-scoperto-con-il-deep-learning/ <p>Ultimamente, si utilizza il termine <em>AI</em> a sproposito e basta che qualcuno inserisca un minuscolo pezzo di codice che elabori qualcosa col machine learning nella parte più remota della pipeline che già si dà alle stampe quella magica coppia di vocali. Ma NON è questo il caso. </p> Wed, 12 Feb 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/alpha-fold/ https://digressions.zwit.link/2020/alpha-fold/ <p>Quando in <em>What is life?</em> Schrodinger teorizzava il DNA, pensava ad un semi-cristallo, una sostanza tale da mutare struttura con tale lentezza da poter essere al contempo veicolo di informazioni affidabili ed utili agli organismi viventi, ma anche matrice flessibile su cui la natura potesse sperimentare mutazioni d'ogni genere.</p> Sun, 09 Feb 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/prodotto-per-la-prima-volta-un-cubetto-di-ghiaccio/ https://digressions.zwit.link/2020/prodotto-per-la-prima-volta-un-cubetto-di-ghiaccio/ <blockquote> <p>Ahahaha Zwitt, ma che cazzo dici, io in frigo ne ho a quintali!</p> </blockquote> Wed, 05 Feb 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/struttura-cristallografica-della-principale-proteasi-del-coronavirus/ https://digressions.zwit.link/2020/struttura-cristallografica-della-principale-proteasi-del-coronavirus/ <p>Un team della ShanghaiTech Univeristy ha rilasciato i dati sulla struttura cristallografica della principale proteasi del #coronavirus 2019-nCoV. Si tratta di un'idrolasi che forma un dimero costituito da due subunità identiche che, insieme, formano due siti attivi. </p> Fri, 31 Jan 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/i-patogeni-della-carie-che-usano-gli-antibiotici-contro-di-noi/ https://digressions.zwit.link/2020/i-patogeni-della-carie-che-usano-gli-antibiotici-contro-di-noi/ <p>Immaginate che i vostri denti siano un bel boschetto in mezzo al nulla, tutto verde e rigoglioso. Che carino, così curato, così pulito, lo lavate tutte le sere con provvidenziali piogge fluorurate e alla menta. MA POI ARRIVA IL NEMICO E BOMBARDA IL BOSCO.</p> Thu, 30 Jan 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/acrobazie-orbitaliche-per-chimici-organici/ https://digressions.zwit.link/2020/acrobazie-orbitaliche-per-chimici-organici/ <p>Forse sembrerà una cosa un tantino esoterica per quelli che, tra voi, sono più dediti alla chimica organica che a quella dei materiali, ma esiste tutto un mondo di meraviglie che i metalli di transizione dominano da anni, con la loro spocchia ed il loro <strong>know-how nel costruire orbitali d</strong>: parlo del mondo dei legami multipli. No, non doppi legami, né tripli, ma quadrupli, quintupli, n-upli.</p> Sat, 25 Jan 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/i-neutrini-e-lesistenza-di-un-oceano-radioattivo-sotto-i-nostri-piedi/ https://digressions.zwit.link/2020/i-neutrini-e-lesistenza-di-un-oceano-radioattivo-sotto-i-nostri-piedi/ <p>I neutrini sussurrano e noi abbiamo ascoltato attentamente per una decina d'anni. Cosa abbiamo imparato? Che, sotto la crosta, nel mantello di questo affascinante pianeta, brucia un oceano di uranio e torio.</p> Fri, 24 Jan 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/quanto-acido-folico-e-troppo-acido-folico/ https://digressions.zwit.link/2020/quanto-acido-folico-e-troppo-acido-folico/ <p>Per decenni, <em>acido folico</em> è stato sinonimo di salute riproduttiva. Essendo coinvolto nella sintesi di DNA, non solo è importante per la genesi di gameti, ma anche per la prevenzione di malformazioni. </p> Thu, 23 Jan 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/coronavirus-di-wuhan-chi-e-il-vero-vettore-probabilmente-non-il-serpente/ https://digressions.zwit.link/2020/coronavirus-di-wuhan-chi-e-il-vero-vettore-probabilmente-non-il-serpente/ <p>Ritorno sul tema del <strong>coronavirus</strong>, perché alcuni attribuiscono il ruolo di animale-vettore al serpente. Ma nell'articolo di ieri scrivevo che i principali imputati sono i mammiferi. Ma allora perché qualcuno ha tirato fuori i serpenti?</p> Thu, 23 Jan 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/una-carrellata-di-fatti-sul-coronavirus-di-wuhan/ https://digressions.zwit.link/2020/una-carrellata-di-fatti-sul-coronavirus-di-wuhan/ <p>Come al solito, quando si parla di agenti infettivi di cui sappiamo poco, serpeggia il panico e l'allarmismo sia tramite protocolli web che tramite protocolli di comunicazione al bar. Non saremmo qui se non fossimo programmati per reagire in maniera scomposta a minacce sconosciute, ma va pure detto che le leggi della foresta si applicano bene alle minacce zannute e molto meno a quelle incapsidate, come i virus.</p> <figure > <a href="https:&#x2F;&#x2F;digressions.zwit.link&#x2F;2020&#x2F;una-carrellata-di-fatti-sul-coronavirus-di-wuhan&#x2F;coronavirus-colorized.jpg"> <img src="https:&#x2F;&#x2F;digressions.zwit.link&#x2F;2020&#x2F;una-carrellata-di-fatti-sul-coronavirus-di-wuhan&#x2F;coronavirus-colorized.jpg"alt="photo-by-the-public-health-image-library-from-the-centers-for-disease-control-and-prevention-cdc-on-unsplash"/> </a><figcaption> Photo by the Public Health Image Library from the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) on Unsplash </figcaption></figure> <p>Rispondiamo quindi all'ignoto con un po' di dati grezzi:</p> <ul> <li>Il virus causa una polmonite acuta piuttosto severa;</li> <li>Le infezioni ufficialmente confermate sono circa 500, di cui 440 nella cittadina di Wuhan, in Cina;</li> <li>Infezioni anche in Tailandia, Giappone e Corea del Sud;</li> <li>Si contano almeno 19 morti;</li> <li>L'unica infezione riscontrata fuori dall'Asia riguarda un caso negli USA, ma si tratta di un trentenne di ritorno da un viaggio in Cina. Lui sembra stare bene.</li> </ul> <h3 id="come-avviene-il-contagio">COME AVVIENE IL CONTAGIO?<a class="zola-anchor" href="#come-avviene-il-contagio" aria-label="Anchor link for: come-avviene-il-contagio">§</a> </h3> <p>Forse alcuni casi sono stati causati da una trasmissione tra umani, ma ancora non è chiaro. Purtroppo servono altri dati per determinare questo fatto con certezza.</p> <h3 id="ma-allora-da-dove-viene-il-virus">MA ALLORA DA DOVE VIENE IL VIRUS?<a class="zola-anchor" href="#ma-allora-da-dove-viene-il-virus" aria-label="Anchor link for: ma-allora-da-dove-viene-il-virus">§</a> </h3> <p>L'ipotesi principale è che il virus si sia originato in un animale non bene identificato. Il sequenziamento del #genoma suggerisce che possa trattarsi di pipistrelli, ma anche altri mammiferi potrebbero essere ottimi candidati.</p> <h3 id="mortalita">MORTALITÀ<a class="zola-anchor" href="#mortalita" aria-label="Anchor link for: mortalita">§</a> </h3> <p>Troppo presto per esprimersi, ma sembra relativamente bassa, al momento. Certamente sotto il 10%.</p> <h3 id="genetica-del-virus">GENETICA DEL VIRUS<a class="zola-anchor" href="#genetica-del-virus" aria-label="Anchor link for: genetica-del-virus">§</a> </h3> <p>Dalle analisi di laboratori cinesi e tailandesi, sono venuti fuori almeno 19 ceppi, ma sono tutti molto molto simili; questo suggerisce che l'antenato comune di questi virus sia emerso pochi mesi fa e che si sia diffuso rapidamente, anche se non ci dice attraverso chi si è diffuso: umani o animali? Troppo pochi dati disponibili.</p> <h3 id="farmaci">FARMACI<a class="zola-anchor" href="#farmaci" aria-label="Anchor link for: farmaci">§</a> </h3> <p>Non ci sono #farmaci disponibili, né #vaccini pronti all'uso. D'altra parte, l'analisi del genoma virale suggerisce che il meccanismo d'attaccamento (binding) del virus sia simile a quello di un altro #coronavirus conosciuto (il coronavirus #SARS), per il quale sono stati sviluppati già degli approcci terapeutici. Si possono quindi rispolverare metodi collaudati di trattamento con antinfiammatori, ma anche ben più specifici farmaci antivirali che impediscono il contatto di alcune proteine sul capside virale coi recettori della cellula umana; in questo modo si dovrebbe prevenire l'innesco del meccanismo di endocitosi che consente al virus di colonizzare la cellula ospite e contrastare con successo l'infezione. Dagli studi pregressi, si potrebbe tirare fuori dal cappello in tempi ragionevoli anche un vaccino, ma questa è tutta un'altra scommessa.</p> <h3 id="emergenza-internazionale">EMERGENZA INTERNAZIONALE?<a class="zola-anchor" href="#emergenza-internazionale" aria-label="Anchor link for: emergenza-internazionale">§</a> </h3> <p>Domani lo deciderà un comitato dell'OMS. Per riassumere l'intervento del direttore generale Tedros Adhanom Ghebreyesu, &quot;è complicato&quot;.</p> <hr /> <p>Fonti:</p> <p><a href="https://www.nature.com/articles/d41586-020-00154-w">Nature: China virus latest: first US case confirmed</a></p> <p><a href="https://www.nature.com/articles/d41586-020-00166-6">Nature: New China virus: Five questions scientists are asking</a></p> <p><a href="https://jvi.asm.org/content/89/4/1954">JVI: Receptor Recognition Mechanisms of Coronaviruses: a Decade of Structural Studies</a></p> Sun, 05 Jan 2020 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2020/in-memoria-di-giuseppe-fava-un-discorso-sullinformazione/ https://digressions.zwit.link/2020/in-memoria-di-giuseppe-fava-un-discorso-sullinformazione/ <blockquote> <p>&quot;In questa società comanda soprattutto chi ha la possibilità di convincere. Convincere a fare le cose: acquistare un’auto invece di un’altra, un vestito, un cibo, un profumo, fumare o non fumare, votare per un partito, comperare e leggere quei libri. Comanda soprattutto chi ha la capacità di convincere le persone ad avere quei tali pensieri sul mondo e quelle tali idee sulla vita. In questa società il padrone è colui il quale ha nelle mani i mass media, chi possiede o può utilizzare gli strumenti dell’informazione, la televisione, la radio, i giornali, poiché tu racconti una cosa e cinquantamila, cinquecentomila o cinque milioni di persone ti ascoltano, e alla fine tu avrai cominciato a modificare i pensieri di costoro, e così modificando i pensieri della gente, giorno dopo giorno, mese dopo mese, tu vai creando la pubblica opinione la quale rimugina, si commuove, s’incazza, si ribella, modifica se stessa e fatalmente modifica la società entro la quale vive. Nel meglio o nel peggio!&quot;</p> </blockquote> <p><img src="giuseppe-fava.jpg" alt="giuseppe-fava-foto" title="Giuseppe Fava" /></p> <p>In memoria di Giuseppe Fava, a 36 anni dal suo omicidio, sull'importanza del quarto potere. <a href="http://www.fondazionefava.it/sito/i-siciliani/i-dieci-piu-potenti-della-sicilia/">Fonte</a></p> <p>L'importanza di queste considerazioni si estende naturalmente anche alla comunicazione scientifica: un mondo che percepisce la scienza come &quot;processo mediante cui accumuliamo conoscenza a profitto di pochi&quot; è, per forza di cose, un mondo in cui i cittadini perdono fatalmente il proprio amore per il metodo scientifico stesso, così come perdono la fiducia nella comunità dei ricercatori e, di conseguenza, sottraggono loro il potere di apportare miglioramenti (anche sostanziali) alle società di cui fanno parte. Il negazionismo intorno al riscaldamento globale è emblematico.</p> Tue, 24 Dec 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/approccio-biocatalitico-puro-per-la-sintesi-di-un-farmaco-contro-lhiv/ https://digressions.zwit.link/2019/approccio-biocatalitico-puro-per-la-sintesi-di-un-farmaco-contro-lhiv/ <p>Di solito una strategia di sintesi prevede: reattori pieni di solventi che vanno cambiati di volta in volta, metodi per purificare i prodotti, metodi per accumulare gli intermedi non utilizzati in modo da ottimizzare il processo e loop infiniti in cui determinati processi si reiterano al fine di massimizzare le rese.</p> Tue, 19 Nov 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/fetroja-cefiderocol-antibiotico-trojan-horse-efficace-anche-contro-pseudomonas/ https://digressions.zwit.link/2019/fetroja-cefiderocol-antibiotico-trojan-horse-efficace-anche-contro-pseudomonas/ <p>Fetroja, nome commerciale di cefiderocol, è una cefalosporina che <strong>Shionogi</strong> commercializzerà a breve per il trattamento di infezioni al tratto urinario farmaco-resistenti, incluse quelle date da Pseudomonas aeruginosa. </p> <p><img src="cefiderocol.jpg" alt="Cefiderocol formula di struttura" title="Cefiderocol, formula di struttura | dithered" /></p> <p>La sua particolarità consiste nella capacità di attraversare le <strong>porine</strong> batteriche, sfruttando in particolar modo il sistema di <strong>trasporto attivo del ferro</strong>. Questo è possibile grazie all'affinità del farmaco al ferro, che è quindi classificabile come <strong>sideroforo</strong>; questa affinità è conferita dalla porzione catecolica della molecola (cioè quella con il cloro-idrossi-fenolo - in quest immagine è a sinistra), in grado di chelare lo ione ferrico. </p> <p>In pratica, il ferro finisce col comportarsi come un <strong>cavallo di troia</strong> per il batterio, che perde così la protezione data dalla membrana e subisce l'azione del beta-lattamico sulla parete cellulare, perendo in battaglia e liberando così le vie urinarie dalla sua morsa satanica.</p> <hr /> <p>Fonte: <a href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5412848/">NCBI</a></p> Sun, 17 Nov 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/batterie-al-sodio-zolfo-nas-basf-e-ngk-collaborano-per-rilanciarle-sul-mercato/ https://digressions.zwit.link/2019/batterie-al-sodio-zolfo-nas-basf-e-ngk-collaborano-per-rilanciarle-sul-mercato/ <p>BASF intende portare la propria esperienza nella messa a punto di nuovi materiali per contribuire al design ed alla manifattura già ampiamente collaudata degli accumulatori della giapponese NGK. Ma perché il sodio-zolfo? Lo sviluppo delle NaS ha inizio nel 1984 e, all'inizio, l'intenzione era quella di sfruttarle per le auto elettriche (la cui tecnologia di base è più vecchia di quanto non si pensi comunemente: vedi immagine sotto). D'altra parte, si è visto che queste si rivelano più utili per impianti stazionari che per applicazioni mobili, che invece hanno fatto la fortuna delle batterie agli ioni di litio, che è molto probabile voi stiate sfruttando in questo momento per leggere il presente post.</p> <p><img src="fiat-panda-elettra-1990.jpg" alt="panda-elettra-fiat-1990" title="Rivoluzionaria auto a zero emissioni del secolo scorso. Altro che Tesla | dithered - colorized" /></p> <p>Per queste ragioni la commercializzazione delle NaS avviene solo nel 2002, dopo dei test su impianti eolici e di emergenza. Da un po' l'idea di NGK è una: costruire impianti fotovoltaici che per 6-10 ore al giorno suppliscano alle esigenze energetiche di appartamenti o aziende, ma che allo stesso tempo scarichino il surplus energetico su gruppi integrati di batterie pronte ad intervenire quando l'alimentazione diretta si interrompe per ovvie ragioni, cioè in notturna. </p> <p><img src="photo-2019-11-17-15-56-15.jpg" alt="new-solution-nas-battery" title="Schema preso dal sito di NGK: non m'hanno pagato, ma se uno di NGK sta leggendo può tranquillamente scrivermi e farmi un bonifico per la sponsorizzazione :D Non mi offendo" /></p> <h2 id="l-idea-di-accumulare-efficientemente-il-surplus-da-fotovoltaico-e-ovviamente-tutt-altro-che-moderna-ma-e-stata-resa-rilanciata-solo-recentemente-dai-progressi-ottenuti-sugli-ioni-di-litio-pensate-per-esempio-alle-powerwall-di-tesla-d-altra-parte-le-alternative-al-litio-in-questo-settore-potrebbero-offrire-enormi-vantaggi-tant-e-che-credo-non-sia-da-escludere-del-tutto-nemmeno-che-qualcuno-investa-nuovamente-sulle-nichel-cadmio-magari-lo-stanno-gia-facendo-ed-io-non-ne-so-nulla-il-bello-delle-sodio-zolfo-e-che-hanno-una-grande-durevolezza-sono-piuttosto-resistenti-e-quindi-sicure-anche-con-poca-manutenzione-e-soprattutto-possono-essere-molto-compatte-noi-in-italia-abbiamo-gia-un-impianto-di-questo-tipo-e-si-trova-in-campania-ma-e-del-tipo-accoppiato-a-fonti-eoliche-al-momento-gli-altri-operativi-si-trovano-tutti-in-germania-giappone-e-nord-america-vi-allego-le-fonti-in-caso-vogliate-approfondire-ancora">L'idea di accumulare efficientemente il surplus da fotovoltaico è ovviamente tutt'altro che moderna, ma è stata resa rilanciata solo recentemente dai progressi ottenuti sugli ioni di litio (pensate, per esempio, alle <a href="tesla.com/powerwall">powerwall di Tesla</a>). D'altra parte, le alternative al litio in questo settore potrebbero offrire enormi vantaggi, tant'è che credo non sia da escludere del tutto nemmeno che qualcuno investa nuovamente sulle Nichel-Cadmio (magari lo stanno già facendo ed io non ne so nulla). Il bello delle Sodio-Zolfo è che hanno una grande durevolezza, sono piuttosto resistenti e quindi sicure anche con poca manutenzione e, soprattutto, possono essere molto compatte. Noi, in Italia, abbiamo già un impianto di questo tipo e si trova in Campania, ma è del tipo accoppiato a fonti eoliche. Al momento gli altri operativi si trovano tutti in Germania, Giappone e Nord-America. Vi allego le fonti, in caso vogliate approfondire ancora.<a class="zola-anchor" href="#l-idea-di-accumulare-efficientemente-il-surplus-da-fotovoltaico-e-ovviamente-tutt-altro-che-moderna-ma-e-stata-resa-rilanciata-solo-recentemente-dai-progressi-ottenuti-sugli-ioni-di-litio-pensate-per-esempio-alle-powerwall-di-tesla-d-altra-parte-le-alternative-al-litio-in-questo-settore-potrebbero-offrire-enormi-vantaggi-tant-e-che-credo-non-sia-da-escludere-del-tutto-nemmeno-che-qualcuno-investa-nuovamente-sulle-nichel-cadmio-magari-lo-stanno-gia-facendo-ed-io-non-ne-so-nulla-il-bello-delle-sodio-zolfo-e-che-hanno-una-grande-durevolezza-sono-piuttosto-resistenti-e-quindi-sicure-anche-con-poca-manutenzione-e-soprattutto-possono-essere-molto-compatte-noi-in-italia-abbiamo-gia-un-impianto-di-questo-tipo-e-si-trova-in-campania-ma-e-del-tipo-accoppiato-a-fonti-eoliche-al-momento-gli-altri-operativi-si-trovano-tutti-in-germania-giappone-e-nord-america-vi-allego-le-fonti-in-caso-vogliate-approfondire-ancora" aria-label="Anchor link for: l-idea-di-accumulare-efficientemente-il-surplus-da-fotovoltaico-e-ovviamente-tutt-altro-che-moderna-ma-e-stata-resa-rilanciata-solo-recentemente-dai-progressi-ottenuti-sugli-ioni-di-litio-pensate-per-esempio-alle-powerwall-di-tesla-d-altra-parte-le-alternative-al-litio-in-questo-settore-potrebbero-offrire-enormi-vantaggi-tant-e-che-credo-non-sia-da-escludere-del-tutto-nemmeno-che-qualcuno-investa-nuovamente-sulle-nichel-cadmio-magari-lo-stanno-gia-facendo-ed-io-non-ne-so-nulla-il-bello-delle-sodio-zolfo-e-che-hanno-una-grande-durevolezza-sono-piuttosto-resistenti-e-quindi-sicure-anche-con-poca-manutenzione-e-soprattutto-possono-essere-molto-compatte-noi-in-italia-abbiamo-gia-un-impianto-di-questo-tipo-e-si-trova-in-campania-ma-e-del-tipo-accoppiato-a-fonti-eoliche-al-momento-gli-altri-operativi-si-trovano-tutti-in-germania-giappone-e-nord-america-vi-allego-le-fonti-in-caso-vogliate-approfondire-ancora">§</a> </h2> <p>Fonti: </p> <ul> <li><a href="https://www.ngk.co.jp/nas/">NGK</a></li> <li><a href="https://cen.acs.org/energy/energy-storage/BASF-NGK-boost-sodium-sulfur/97/i45">c&amp;en</a></li> <li><a href="https://www.ngk-insulators.com/en/product/nas/simulator/">Qui trovate un simulatore di NGK</a></li> <li><a href="https://www.ngk.co.jp/nas/case_studies/">Case studies</a></li> </ul> Thu, 24 Oct 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/prime-editor-un-nuovo-sistema-di-editing-genomico-ispirato-a-crispr-cas9/ https://digressions.zwit.link/2019/prime-editor-un-nuovo-sistema-di-editing-genomico-ispirato-a-crispr-cas9/ <p>Se CRISPR-Cas9 e altre nucleasi sono paragonabili a delle forbici, questo nuovo strumento è più simile ad una funzione di trova-sostituisci, dato che è in grado sia di tagliare che di scrivere in qualunque punto del genoma.</p> <p>Questa nuova macchina molecolare ispirata a CRISPR, usa Cas9 e un RNA guida per individuare il punto esatto in cui tagliare il DNA, ma, a differenza della CRISPR classica, il taglio viene effettuato solo su un filamento e non su entrambi. Questo determina la formazione di un lembo di DNA che quindi funge da primer per la trascrittasi inversa, la quale lo sfrutta per iniziare a scrivere una nuova sequenza di DNA proprio nel punto appena tagliato, sfruttando l'RNA guida come templato. Non c'è perciò bisogno di donatori di DNA esterni, come in altre strategie di editing. Infine, i meccanismi di riparazione cellulare intervengono per incorporare il nuovo DNA in entrambi i filamenti della doppia elica, completando così la modifica.</p> <p>Il team di David Liu, che ora ha pure avviato una start-up per lo sviluppo di questa tecnologia, afferma nel paper che teoricamente sarebbe possibile curare l'89% delle malattie genetiche umane sfruttando esclusivamente questo strumento, che è in grado di sostituire qualsiasi nucleotide con un qualunque altro a scelta. Tre esempi?</p> <ul> <li>Anemia drepanocitica</li> <li>Tay Sachs</li> <li>Fibrosi cistica</li> </ul> <p>Ma allora perché non lo facciamo domani? Beh, per lo stesso motivo per cui non ci si riesce nemmeno con la più classica CRISPR: perché non sappiamo come affrontare il problema del trasporto. Se già non riusciamo con CRISPR, figuriamoci con questi prime editor che sono ancora più massivi! Potremmo inglobarli in nanoparticelle oppure indurne la produzione in situ mediante l'uso di vettori virali, ma si tratta di sfide apertissime che difficilmente saranno superate nel giro di qualche anno.</p> <hr /> <p>Fonti: </p> <ul> <li><a href="https://www.nature.com/articles/s41586-019-1711-4">Nature</a></li> <li><a href="https://drive.google.com/file/d/1y_MlUarqT3mc83vyXSTJ-B_r9n1-evw4/view">Qui su Google Drive</a> vi ho trovato il paper ad accesso gratuito in pdf.</li> </ul> Sun, 13 Oct 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/complesso-con-il-palladio-con-una-geometria-esagonale-planare-anomala/ https://digressions.zwit.link/2019/complesso-con-il-palladio-con-una-geometria-esagonale-planare-anomala/ <p>Le geometrie dei complessi coi metalli di transizione non sono poi tantissime... </p> Sat, 12 Oct 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/rofecoxib-vioxx-potrebbe-tornare-sul-mercato/ https://digressions.zwit.link/2019/rofecoxib-vioxx-potrebbe-tornare-sul-mercato/ <p>Rofecoxib è stato ritirato dal commercio nel 2004 poiché, nonostante l'efficacia comprovata nel trattamento sintomatico del dolore associato all'osteoartrosi e all'artrite reumatoide, uno studio evidenziò un incremento del rischio di eventi cardiovascolari, come attacchi cardiaci ed ictus, associati all'uso del farmaco stesso. </p> Sun, 22 Sep 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/raccolta-dacqua-dallatmosfera-un-materiale-mof-303-dieci-volte-piu-efficiente/ https://digressions.zwit.link/2019/raccolta-dacqua-dallatmosfera-un-materiale-mof-303-dieci-volte-piu-efficiente/ <p>Torniamo a parlare di MOF (framework metallorganici, che <a href="https://zwitterio.it/tamof-nuova-e-versatile-matrice-metallorganica-per-cromatografia-chirale">qui</a> avevamo visto impiegate in #HPLC chirali) con una delle loro applicazioni storiche, appannaggio della chimica reticolare e del mondo dei micropori che assorbono e desorbono cose; in questo caso, assorbono e desorbono acqua. Ne assorbono tanta e ne desorbono poca. E ora la smetto di dire &quot;desorbono&quot;.</p> <p>L'idea di impiegare materiali per convogliare l'umidità atmosferica e raccoglierla in recipienti è vecchissima e l'intento è stato raggiunto con parecchie modalità, ma l'efficienza è sempre troppo bassa affinché questi dispositivi abbiano un impatto reale sulla vita delle persone. Il MOF-303, strutturato su monomeri di 1-H-Pirazolo-3,5-dicarbossilato e alluminio, è in grado di superare di ben un ordine di grandezza i principali materiali attualmente disponibili per lo stesso fine (Al-fumarato, SAPO-34, Zeolite).</p> <p><img src="1h-pyrazole-35-dicarboxylic-acid-500.png" alt="" title="1-H-Pirazolo-3,5-dicarbossilato | dithered" /></p> <p>Il fatto è che siamo nel 2019 e ancora è pieno di posti in cui non è stato superato il problema dell'approvigionamento o in cui l'acqua non è potabile ma viene bevuta lo stesso. In fondo è per questo che ancora il colera miete vittime... per l'acqua sporca.</p> <p>C'è chi prova a risolvere il problema farmacologicamente (<a href="http://bit.ly/2m05bVx">vedi qua un approccio con antibiotico virale</a>), ma un po' d'acqua decente forse sarebbe anche meglio.</p> <p><img src="photo-2019-09-22-15-53-30.jpg" alt="" title="Immagine di Nikita Hanikel/Yaghi research group" /></p> <p>Questo nuovo materiale, ha consentito la raccolta di quantità notevoli d'acqua perfino nell'iperarido deserto del Mojave (in California): 0.7 litri per ogni kg di MOF-303 al giorno, a fronte degli 0,07 litri ottenuti con gli altri dispositivi. Con quasi un litro d'acqua ci campi. In condizioni meno estreme, le quantità si aggirano intorno agli 1,3 litri per kg di MOF-303 e con quelli ci campate in due. Chissà che da qui a vent'anni la raccolta atmosferica d'acqua non diventi la norma nelle regioni della Terra in cui ad oggi si soffre la sete o che, per lo meno, abbia un impatto positivo in alcune di esse.</p> <hr /> <p>Fonti:</p> <ul> <li><a href="https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.9b00745">ACS</a></li> </ul> Sat, 21 Sep 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/semaglutide-ozempic-analogo-del-glp-1-approvato-anche-per-uso-orale/ https://digressions.zwit.link/2019/semaglutide-ozempic-analogo-del-glp-1-approvato-anche-per-uso-orale/ <p>Vedete questo priapico peptidone qui sotto? Si tratta di un analogo del glucagon-like peptide-1 (GLP-1), uno di quei peptidi endogeni che agiscono incrementando la secrezione di insulina. Un paio d'anni fa era stato approvato da FDA per il trattamento del diabete di tipo 2, ma solo come iniettabile. Da ieri è stata approvata anche la formulazione per uso orale.<br /> Sì, orale.<br /> Sì, sta roba enorme e peptidica.</p> <p><img src="1024px-semaglutide.jpg" alt="semaglutide-struttura" title="Semaglutide, formula di struttura" /></p> <p>Rispetto alla formulazione iniettabile i risultati variano da persona a persona: c'è a chi fa circa lo stesso effetto e chi invece ne beneficia ma un po' meno che con l'iniettabile. La clinica la trovate a seguire, se vi interessa:</p> <p><a href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5817971/">PubMed</a></p> <h3 id="farmacocinetica">Farmacocinetica<a class="zola-anchor" href="#farmacocinetica" aria-label="Anchor link for: farmacocinetica">§</a> </h3> <ul> <li> <p>Il principio attivo è co-formulato con salcaprozato di sodio, che ne favorisce l'assorbimento;</p> </li> <li> <p>L'assorbimento avviene principalmente a livello dello stomaco, cioè prevedibilmente nelle prime fasi della digestione, poiché oltre l'integrità strutturale del peptide va prevedibilmente a farsi benedire;</p> </li> <li> <p>Ad essere assorbito è lo 0.4-1% dell'attivo somministrato, ma il farmaco ha la peculiarità di legarsi moltissimo alle albumine (&gt;99%) per cui quello che bisogna fare con la somministrazione giornaliera è mantenere la biodisponibilità ematica, sfruttando la lunga emivita del farmaco stesso (una settimana)</p> </li> </ul> <p>Per riassumere, direi che il farmaco ha un assorbimento un po' di merda, però questo aspetto è compensato dalle altre peculiarità del profilo ADME.</p> <p>Modifica 22/09/2019: un altro elemento che consente l'assorbimento del farmaco a livello gastrico è la sostituzione dei siti d'attacco ad alcune peptidasi; avevo omesso questo dettaglio, poiché si dà per scontato: se non per sostituire i siti d'attacco, che senso avrebbe farci l'analogo? Il farmaco è strutturalmente sovrapponibile al 94% rispetto alla GLP-1 originale. Nonostante questo, eliminare qualche sito d'attacco non risolve il problema fondamentale: è una struttura peptidica e ha una massa rilevante, quindi, se gli diamo tempo, il nostro corpo ha tutti gli strumenti per destrutturarla da cima a fondo.</p> <hr /> <p><a href="https://www.novo-pi.com/rybelsus.pdf">Fonte</a></p> Tue, 17 Sep 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/tamof-nuova-e-versatile-matrice-metallorganica-per-cromatografia-chirale/ https://digressions.zwit.link/2019/tamof-nuova-e-versatile-matrice-metallorganica-per-cromatografia-chirale/ <p>Immaginate di avere sintetizzato una sostanza come racemo di enantiomeri, ma a voi ne serve solo uno dei due. Che fate? Ci sono diverse strategie che rispondono a questo tipo di problemi; spesso, specifici strumenti sono perfetti per certi casi, ma pessimi in tutti gli altri. Intendo che è estremamente difficile trovare una via standard per poter risolvere la maggior parte delle miscele racemiche.</p> <p>Uno dei primi metodi che oggi certamente passa per la testa al chimico, è quello di fare una separazione su <strong>colonna #HPLC con matrice chirale</strong>. Bello strumento, ottimo approccio, peccato che costi un bel po', anche a causa dell'<strong>instabilità delle matrici</strong>. Il costo è ulteriormente gonfiato dal fatto che queste colonne sono tipicamente compatibili solo con miscele di solventi polari o non polari e che il chimico deve quindi testare empiricamente vari sistemi colonna/solvente, prima di poter passare alla separazione vera e propria.</p> <p>Un gruppo di ricercatori dell'Institute of Chemical Research of Catalonia ha pensato di superare il problema mettendo a punto una nuova tipologia di <strong>matrici organometalliche</strong> che risulta più stabile di quelle attualmente sul mercato ed è compatibile sia con solventi polari che apolari, facilmente scalabile e con costi relativamente ridotti.</p> <p><img src="tamof.png" alt="tamof-struttura-molecolare" title="TAMOF-1: rappresentazione 3D della struttura molecolare della matrice" /></p> <p>Si tratta di una <strong>MOF (metal-organic framework)</strong> costituita da atomi di rame legati a varianti sintetiche dell'amminoacido naturale L-istidina. Quest'ultima, essendo estraibile da fonti naturali, ha un costo relativamente basso sul mercato e costituisce la componente otticamente pura della matrice; a seguito di una derivatizzazione con del gruppi triazolici, si ottiene la vera e propria molecola organica. Grazie ai legami azoto-metallo che si instaurano tra i triazoli ed il rame, viene incrementata l'energia di legame e quindi la stabilità termica e chimica della matrice.</p> <p>Dopo aver testato l'efficacia della nuova colonna chirale ed avere ottenuto risultati comparabili a quelli di altre colonne già presenti in commercio, il team di ricercatori ha avviato una start-up, la Orchestra Scientific, al fine di sviluppare la tecnologia e sintetizzare la matrice per uso commerciale.</p> <hr /> <p>Fonte: <a href="https://cen.acs.org/materials/metal-organic-frameworks/Metal-organic-framework-cut-chiral/97/web/2019/09">c&amp;en</a></p> Sat, 14 Sep 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/tenapanor-ibsrela-il-primo-inibitore-di-nh3-approvato-per-la-sindrome-del-colon-irritabile/ https://digressions.zwit.link/2019/tenapanor-ibsrela-il-primo-inibitore-di-nh3-approvato-per-la-sindrome-del-colon-irritabile/ <p>La FDA ha approvato Tenapanor (nome commerciale Ibsrela), un farmaco assumibile per os, che si è dimostrato efficace nel trattamento della sindrome del colon irritabile. Si tratta del primo inibitore terapeutico dell'trasportatore NHE3 (sodium-hydrogen exchanger 3).</p> <p><img src="nhe3-20inibitore.png" alt="nh3-inibitore-biochimica" /></p> <p>Raggiunto l'intestino, il farmaco blocca lo scambio di sodio, riducendone le quantità assorbite in circolo. Questa azione potrebbe rivelarsi utile anche in patologie cardiovascolari e renali, ma per questi fini è ancora in sperimentazione.</p> <p><img src="tenapanor-structure.png" alt="tenapanor-struttura-molecolare" title="Tenapanor, struttura molecolare | dithered" /></p> <p>Vi metto qua anche la formula di struttura del Tenapanor.</p> <hr /> <p><a href="https://ardelyx.com/what-we-do/">Fonte: Ardelyx</a></p> Tue, 10 Sep 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/spettrofotometro-su-smartphone-possibile-grazie-ai-nanocavi/ https://digressions.zwit.link/2019/spettrofotometro-su-smartphone-possibile-grazie-ai-nanocavi/ <p>Un gruppo di ricercatori dell'Università di Cambridge ha realizzato degli spettrofotometri minuscoli, i più piccoli di sempre: sono costituiti da un <strong>singolo nanocavo</strong> (o nanofilo) semiconduttore ed hanno già superato con successo vari test di prova. Viste le dimensioni, potrebbero perfino essere integrati in uno smartphone o in uno smartwatch. Dei prototipi di sensore miniaturizzato si sono rivelati in grado di consentire l'identificazione di singole cellule senza la mediazione di un microscopio. Nell'immagine, potete osservare un esempio con una cellula di cipolla rossa: ogni pixel catturato è associato ad uno spettro ottenuto dalla combinazione degli spettri di tutti i cromofori presenti in quell'area; di conseguenza, ogni componente cellulare ha una &quot;impronta chimica&quot; ben riconoscibile.</p> <p><img src="nanowirespectrometers.png" alt="" /></p> <p>Nonostante quest'applicazione sia estremamente interessante, nel breve termine l'utilizzo più pratico potrebbe essere dato dall'impiego dei nanocavi a formare <strong>array</strong> più estesi da integrare in uno spettroscopio di dimensioni classiche (in un modo che ricorda i fotodiodi), così da aumentare considerevolmente la velocità di alcune analisi. All'eleganza ingegneristica dei nanocavi, infatti, si accompagna quella degli algoritmi e dei modelli matematici, che consentono di <strong>pulire il segnale dalle interferenze</strong> ed incrociare i dati ottenuti mediante l'integrazione in un &quot;data cube&quot;, cioè una griglia tridimensionale di valori da cui è infine possibile ricostruire lo spettro a cui siamo tradizionalmente abituati.</p> <hr /> <p>Fonte: Zongyin Yang et al. ‘Single nanowire spectrometers.’ Science (2019). <a href="https://science.sciencemag.org/content/365/6457/1017">DOI: 10.1126/science.aax8814</a></p> Thu, 29 Aug 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/istradefilina-nourianz-un-farmaco-per-limitare-gli-effetti-collaterali-del-levodopa/ https://digressions.zwit.link/2019/istradefilina-nourianz-un-farmaco-per-limitare-gli-effetti-collaterali-del-levodopa/ <p>Dopo almeno 20 anni di tira e molla tra Stati Uniti e Giappone, Istradefillina (nome commerciale Nourianz) ha ricevuto anche l'approvazione di FDA come antiparkinson. Si tratta praticamente di un analogo della caffeina, ma più selettivo per il recettore adenosinico A2A, nei confronti del quale svolge attività antagonista. </p> <p><img src="istradefylline.png" alt="istradefillina-molecola-struttura-formula" title="Istradefillina | dithered" /></p> <p>L'utilizzo è previsto come coadiuvante in terapie con levodopa/carbidopa, al fine di ridurre la discinesia indotta dall'utilizzo cronico di questi farmaci.</p> <hr /> <p>Fonti:</p> <ul> <li><a href="http://bit.ly/32edIE6">FDA</a></li> </ul> <p>Per saperne di più sulla funzione del recettore adenosinico: <a href="https://cordis.europa.eu/project/rcn/93912/brief/it">Cordis Europa</a></p> Sun, 25 Aug 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/anche-i-carbonio-hanno-un-cuore-e-donano-idrogeni/ https://digressions.zwit.link/2019/anche-i-carbonio-hanno-un-cuore-e-donano-idrogeni/ <h2 id="la-vera-storia-di-june-sutor">La <em>vera</em> storia di June Sutor<a class="zola-anchor" href="#la-vera-storia-di-june-sutor" aria-label="Anchor link for: la-vera-storia-di-june-sutor">§</a> </h2> <p>Mi parli dei legami a idrogeno, disse il professore. June lo fissò laconica, si lasciò ispirare dallo Spirito Santo, poi lasciò fluire le proprie nozioni astratte in sicure vibrazioni sonore:</p> <p>&quot;Il legame a idrogeno o ponte a idrogeno è un caso particolare di forza intermolecolare in cui è implicato un atomo di idrogeno coinvolto in un legame covalente con elementi molto elettronegativi, come fluoro, ossigeno, azoto... e carbonio&quot;</p> <p>&quot;No, guardi, tutto giusto, ma carbonio proprio no. Dopo un'affermazione del genere devo chiederle se è sicura di volere andare avanti...&quot;</p> <p>&quot;No, prof., il problema è che non mi ha capito.&quot;</p> <p>&quot;Beh, ho capito benissimo! Non si è mai sentito di legami a idrogeno col carbonio&quot;</p> <p>&quot;Io... Prof, io intendevo un carbonio in alfa ad un alogeno&quot;</p> <p>&quot;Nemmeno.&quot;</p> <p>&quot;In alfa a due alogeni?&quot;</p> <p>&quot;...Nemmeno.&quot;</p> <p>&quot;Un ciano e un aldeidico!&quot;</p> <p>&quot;Signorina, ora non mi dia i numeri, per favore&quot;</p> <p>&quot;A tre gruppi nitro! Volevo dire a tre gruppi nitro contemporaneamente! Mi sono espressa male&quot;</p> <p>&quot;Eh... bah, guardi, torni al prossimo appello.&quot;</p> <p>June era furiosa e sicura che anche il carbonio potesse fungere come minimo da donatore di idrogeni. Non ci dormiva la notte, abbandonò fidanzato e spasimanti alle loro pugnette adolescenziali, ignorò i consigli della madre, costruì la propria casa coi cristalli di sale e lì costruì il proprio laboratorio. Sembrava il palazzo di Superman, ma più figo. All'università chiedevano di lei:</p> <p>&quot;Dov'è finita la signorina Sutor?&quot;</p> <p>Ma lei continuò a sperimentare imperterrita nel suo bozzolò di cloruri, finché un giorno, dopo cinque lunghi anni, lasciò riposare i raggi X e tornò alla luce del sole, frastornata dalle meravigliose cristallografie che per anni avevano tappezzato i suoi sogni.</p> <p>&quot;Lo sapevo!&quot;, esclamò.</p> <p>E qualche giorno dopo, signore e signori miei, <a href="go.nature.com/33Y0sFf">Nature</a> titolava che anche i carbonio hanno un cuore e sanno donare. June l'aveva detto: donano idrogeni. Era il 1960 e la notizia fece strabuzzare gli occhi al professore di organica che simulò di non esserne sorpreso quando il collega chimico fisico gli riferì la notizia, vantandosi del fatto che fosse già anche una sua intuizione, Perché dai calcoli mi risultava che, per l'appunto... anche senza quest'altra condizione di partenza si potrebbe prevedere che... e sapeva lei, collega, che l'aveva detto anche Glasstone, ha presente?, Quello dei reattori nucleari?, Sì, proprio lui, sì, Ah, beh, lo dicevo io che lui c'aveva visto lungo, che anno era?, Beh, fine anni Trenta, direi, Anche la ragazza notevole, eh, Sì, brava coi cristalli, brava, era mia studentessa, sa?, Complimenti collega, complimenti.</p> <p><img src="june-sutor.png" alt="foto di june sutor" title="June Sutor" /></p> <hr /> <p>[Questo racconto breve vuole essere il mio personale tributo alla figura di June Sutor, cristallografa che verificò sperimentalmente l'esistenza dei legami C–H···O; l'idea mi è balzata alla mente leggendo <a href="http://bit.ly/2zjVJPU">questo articolo di Chemistry World</a>]</p> <p>Photo by <a href="https://unsplash.com/@jxk?utm_source=unsplash&utm_medium=referral&utm_content=creditCopyText">Jan Kopřiva</a> on <a href="https://unsplash.com/s/photos/crystal-palace?utm_source=unsplash&utm_medium=referral&utm_content=creditCopyText">Unsplash</a></p> Wed, 21 Aug 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/lefamulina-xenleta-il-grande-ritorno-degli-antibiotici-pleuromutilinici-contro-la-polmonite-farmaco-resistente/ https://digressions.zwit.link/2019/lefamulina-xenleta-il-grande-ritorno-degli-antibiotici-pleuromutilinici-contro-la-polmonite-farmaco-resistente/ <p>Nuovo antibiotico approvato da FDA efficace contro i più comuni patogeni associati alla #polmonite acquisita in comunità (MRSA inclusi, anche se vancomicina-resistenti). Parliamo della Lefamulina (nome commerciale Xenleta), un derivato della pleuromutilina che agisce inibendo la sintesi proteica legandosi alla subunità 50S ribosomiale. Questa classe di farmaci ci aveva già fornito sostanze per uso topico (retapamulina) e per uso veterinario (tiamulina), ma questa è la prima approvata per uso sistemico negli esseri umani, perciò potrà essere un validissimo alleato in gravi casi di antibiotico-resistenza.</p> <p>Volete saperne di più su questa forma di polmonite? <a href="https://msdmnls.co/2KJOAis">Cliccate qui</a></p> <p><img src="lefamulin-skeletal-svg.png" alt="" title="Lefamulina, formula di struttura - dithered" /></p> <p>Vi piacciono di più le sintesi? A <a href="bit.ly/2zbJ2a7">questo link</a> trovate una sintesi totale del nucleo pleuromutilinico; come vedete dall'immagine sopra, la struttura non è delle più semplici, ma non è nemmeno delle più nuove, dato che la pleuromutilina fu scoperta nel 1950 per estrazione da Clitopilus passeckerianus (all'epoca Pleurotus passeckerianus, da cui il nome).</p> <hr /> <p>Fonte: <a href="http://investors.nabriva.com/news-releases/news-release-details/nabriva-therapeutics-receives-us-fda-approval-xenleta">Nabriva Therapeutics</a></p> Wed, 14 Aug 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/gas-nobili-chi-ha-detto-che-non-hanno-voglia-di-lavorare/ https://digressions.zwit.link/2019/gas-nobili-chi-ha-detto-che-non-hanno-voglia-di-lavorare/ <p>Non saranno gli Stachanov della chimica, però anche i gas nobili sono dei lavoratori rispettabili e timorati di Dio (ove per Dio si intende la Termodinamica). </p> Wed, 10 Jul 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/a-pesca-di-uranio-con-proteine-chimeriche/ https://digressions.zwit.link/2019/a-pesca-di-uranio-con-proteine-chimeriche/ <p>Siccome gli anni '80 sono tornati ampiamente di moda, con essi è tornato in voga anche l'uranio. Per questo parliamo per la seconda volta in meno di due settimane di strategie per catturare uranio disperso qui e là. Più nel dettaglio, nel <a href="https://digressions.zwit.link/2019/un-chelante-idrossipiridinonico-che-rimuove-luranio-dalle-ossa-in-vivo/">precedente articolo</a> volevamo affrontare il tema di come chelare l'uranio nell'organismo di un paziente intossicato, mentre nel presente post l'interesse si rivolge a ben altra matrice, cioè quella marina. Infatti è noto che l'oceano, ovvero quella enorme massa d'acqua e sali che ha l'importante funzione di dare un colore meno noioso al nostro pianeta roccioso, contiene circa 4 miliardi di tonnellate di uranio disciolto. Per avere un'idea più concreta delle quantità, basti pensare che tutte le miniere del mondo ne contengono al massimo mille volte di meno. Il bello delle miniere, però, è che lì l'uranio lo puoi raccogliere col piccone perché è intrappolato in formazioni geologiche di vario tipo, mentre nel mare è semplicemente disperso come <strong>ione uranile</strong> in concentrazioni ridicole: 3.3 parti per milione. Insomma, il mare fa schifo come miniera ed il piccone (in questo caso) si rivela del tutto inutile. Invece, se c'è una cosa che l'essere umano fa da tempo immemore sulle sue barchette, quella è la pesca. I ricercatori cinesi avranno perciò pensato che se siamo in grado di devastare interi ecosistemi con invasivi sistemi di pesca indiscriminata, dovremmo anche essere in grado di costruire reti specifiche per catturare l'uranio ed andare a recuperarlo come una specie di Moby Dick atomizzato.</p> <p>Ma che caratteristiche deve avere una rete per catturare l'uranio in mare?</p> <ol> <li>Deve avere un'elevata <strong>selettività</strong> per gli ioni uranile</li> <li>Deve essere rapida nell'adsorbire gli ioni</li> <li>Deve essere facile da rigenerare e quindi deve essere semplice anche il recupero dell'uranio attaccato alla rete</li> <li>Deve essere sufficientemente resistente</li> </ol> <p>In poche parole deve essere possibile riutilizzare la stessa rete molte, moltissime volte, altrimenti il giochetto non risulta sostenibile. Non si tratta di una sfida da poco, dato che in realtà è da più di 50 anni che il mondo si interroga su come risolvere questo problema. Al momento la migliore rete in commercio sfrutta dei polimeri funzionalizzati con gruppi ammidossimici, ma praticamente fallisce soprattutto per due punti su quattro: non è abbastanza selettiva per l'uranio (raccoglie infatti pure un sacco di vanadio) e impiega un botto di tempo per adsorbire gli ioni.</p> <p><img src="download.jpg" alt="SUP" title="Credit: Lu Zhou/University of Chicago" /></p> <p>Il team diretto da Wang (Nat. Chem. 2014, DOI: 10.1038/nchem.1856) ha perciò guardato al magico mondo delle proteine e ne ha trovata una estremamente selettiva, tanto che è chiamata super-proteina legante l'uranile (super-​uranyl-​binding protein SUP). Per continuare sulla falsariga della metafora sulla pesca, possiamo dire che l'amo buono ce l'abbiamo, ma senza una canna da pesca non si va da nessuna parte; per questa ragione il team di ricercatori ha fuso la proteina con la spidroina, cioè una delle principali componenti fibrose della ragnatela. Per farlo, è stato ingegnerizzato E. coli al fine di fargli produrre questa proteina chimerica che, quando raccolta a pH 4, si autoassembla in un idrogel filamentoso che non è tanto resistente quanto una ragnatela vera e propria, ma già supera i migliori polimeri ammidossimici da questo e molti altri punti di vista. Il problema? La biodegradabilità: se dopo cinque cicli la rete ancora funziona al 90% dell'efficienza, al decimo questa precipita sotto il 70%. Si tratta però di risultati iniziali e vanno presi come tali, soprattutto se consideriamo che hanno già dato migliori rese di qualunque alternativa attualmente disponibile.</p> <hr /> <p>Fonti:</p> <ul> <li><a href="https://cen.acs.org/materials/Fishing-uranium-ocean-spider-silk/97/web/2019/07">c&amp;en</a></li> </ul> Tue, 02 Jul 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/anticorpi-monoclonali-contro-labuso-di-oppioidi/ https://digressions.zwit.link/2019/anticorpi-monoclonali-contro-labuso-di-oppioidi/ <p>Quello dell'overdose da oppioidi è un serio problema. Forse più negli USA che qui in Italia, come mostrano i dati, ma è comunque un problema da affrontare. In Italia, semmai, il problema con gli oppioidi è opposto, ossia sono troppo poco prescritti ai pazienti che ne hanno bisogno per irrazionali paure di medici, pazienti e parenti. Ma di questo, semmai, parleremo in un'altra occasione.</p> <p>Di solito cosa si fa, in caso di overdose? Come insegna qualunque libro di farmacoterapia, si somministra <strong>Naloxone</strong>, un antagonista ai recettori oppioidi (di tutti i tipi: mu, kappa, delta). Il problema è che il naloxone ha un'<strong>emivita bassissima</strong> (un'ora al massimo) e quindi va somministrato ripetutamente per mantenere le giuste concentrazioni ematiche ed evitare che il paziente torni alla precedente sintomatologia da overdose, il cui pericolo principale è dato dalla depressione respiratoria. E lo stiamo scoprendo oggi, nel 2019? No, tant'è che hanno lavorato a delle formulazioni a rilascio modificato per allungarne la durata d'azione e anche a degli analoghi ad emivita maggiorata come il naltrexone. </p> <p>Bene, funzionano, ma da un po' di tempo a questa parte la gente ha iniziato a farsi pure di <strong>Fentanyl</strong> ed altri derivati sintetici che, come farmaci, sono uno strumento meraviglioso (fondamentali per il trattamento del dolore cronico, nelle anestesie...), ma come droghe d'abuso si rivelano ovviamente devastanti, dato che hanno una <strong>potenza tra le 100 e le 10 mila volte</strong> (carfentanil) <strong>superiore alla morfina</strong>; poiché se li auto-somministra gente che non è proprio un asso della posologia, ne conseguono chiaramente esposizioni a quantità assurdamente elevate di sostanza.</p> <p><img src="dithered-fentanyl.png" alt="Fentanyl" title="Fentanyl | dithered" /></p> <p>Per risolvere la questione fentanyl, i signori dello <em>Scripps Research Institute</em> hanno pensato che potrebbe essere utile sviluppare un <strong>anticorpo monoclonale</strong>. Prima di passare a fare gli umanizzati (quindi la &quot;versione finale&quot; per la vendita), hanno deciso di fare qualche prova in laboratorio con un metodo molto classico: hanno preso il topo e l'hanno trattato con il fentanyl, sollecitando la produzione di anticorpi anti-fentanyl. A quel punto hanno estratto, purificato, screenato i prodotti e hanno selezionato un anticorpo con un'ottima affinità per il fentanyl stesso ed un'emivita di ben <strong>SEI GIORNI</strong>. A questo punto hanno fatto le sperimentazioni di rito sul topo e hanno visto che sia i topi trattati con naloxone che quelli trattati con anticorpo rispondevano in maniera simile, con la differenza che l'anticorpo ha una durata d'azione decisamente più lunga. D'altra parte, l'anticorpo ci mette un paio d'ore ad agire pienamente, quindi l'ideale sarebbe somministrare sia il naloxone che l'anticorpo in contemporanea, così da ottenere effetto immediato e lunga durata.</p> <p><strong>Lato negativo?</strong> Siamo sempre lì: anticorpi prodotti seguendo questo principio costerebbero moltissimo, rispetto al naloxone, ma, fanno notare i ricercatori, i costi rimarrebbero comunque decisamente più contenuti di una qualunque immunoterapia antitumorale, che attualmente è utilizzata routinariamente per trattare i pazienti. Non si vede perché i tossicodipendenti debbano essere trattati come pazienti di serie B, se è possibile intervenire con strumenti migliori per facilitare loro l'auspicabile guarigione.</p> <p>Il titolo, comunque, presenta un punto di domanda non a caso: ancora la sperimentazione è stata condotta solo su topi, quindi dovremo attendere i test sui primati non umani per capire se sbucheranno fuori altre problematiche anche se, va detto, i risultati sembrano assolutamente promettenti e personalmente non vedo grossi pericoli all'orizzonte. Vedremo nei prossimi mesi.</p> <hr /> <p>Fonte: <a href="https://cen.acs.org/biological-chemistry/Antibodies-reverse-synthetic-opioid-overdoses/97/web/2019/06">c&amp;en</a></p> Sat, 29 Jun 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/un-chelante-idrossipiridinonico-che-rimuove-luranio-dalle-ossa-in-vivo/ https://digressions.zwit.link/2019/un-chelante-idrossipiridinonico-che-rimuove-luranio-dalle-ossa-in-vivo/ <p>Visto il trend di pacifismo ed abbattimento dei confini nazionali di questi ultimi anni, un gruppo di ricercatori cinesi ha ben pensato di ricercare sostanze utili in terapia per eventuali catastrofi nucleari da uranio e ha trovato qualcosa di interessante.</p> <p>Premessa: avere uranio in giro per l'organismo non è <em>propriamente desiderabile</em>. Anzi, forse non c'è persona che meglio incarni la ligottiana definizione di &quot;pezzi di carne destinata a corrodersi su ossa che vanno disgregandosi&quot; meglio di un paziente che è stato esposto alla radio- e chemotossicità da uranio. Proprio sulle ossa, infatti, va ad accumularsi quasi tutto l'uranio che il corpo non riesce ad espellere e questo porta, tra le altre cose, ad un aumentato rischio di <strong>osteosarcoma</strong>.</p> <p>Sarebbe molto utile, per salvare la vita del paziente, ripulirgli le ossa dall'uranio accumulato, nonostante probabilmente questo non sia sufficiente a risolvere i problemi di nefrotossicità, sia acuta che cronica, che accompagnano la condizione patologica. Al momento, qualcosa del genere si fa già, così come lo si fa per moltissime altre intossicazioni da metalli pesanti: si prendono uno o più agenti chelanti e li si somministra al paziente. Un chelante è un agente in grado di catturare lo ione metallico, ingabbiandolo all'interno di un complesso molto stabile a sua volta solubile in acqua (dove per &quot;molto&quot; si intende &quot;quanto basta perché non ritorni in soluzione in condizioni biologiche&quot;), così da garantirne l'espulsione renale. Al momento gli unici chelanti approvati da FDA per l'intossicazione da uranio sono due sali sodici del DTPA (dietilentriammina pentacetato):</p> <ul> <li>CaNa3-DTPA</li> <li>ZnNa3-DTPA </li> </ul> <p>Li ho citati per completezza, ma il nocciolo della questione è un altro; finché l'uranio resta ancorato alle ossa, è necessario utilizzare dosi più alte di chelante per riuscire a strapparlo via, ma più chelante significa anche maggiore tossicità (renale, per la riproduzione e d'altro genere) a causa degli effetti avversi di questi farmaci, che comunque vengono presi come termine di paragone per misurare l'efficacia dei farmaci in sperimentazione. Dato che i sali di DTPA sono più efficaci per attinidi a bassa valenza, come le più comuni forme di ossidazione di plutonio (IV) e americio (III), non possiamo che chiederci se sia possibile sviluppare dei chelanti più adatti al caso dell'uranio.</p> <p>Il team di ricercatori di cui parlavo all'inizio, guidato da Xiaomei Wang e Xing Dai, si è risposto di sì e si è impegnato per individuare un'altra tipologia di chelanti maggiormente efficiente nella rimozione specifica dell'uranio esavalente. Sono stati individuati dei derivati dell'idrossipiridone aventi maggiore efficacia e selettività del DTPA, la cui efficacia è stata già provata sia <em>in vitro</em> che <em>in vivo</em>, anche <strong><em>per os!</em></strong> .</p> <p>L'ipotesi dei ricercatori, confermata da calcoli in DFT e analisi NMR, è che il ligando 5LIO-1-Cm-3,2-HOPO sia più affine all'uranio principalmente grazie alla presenza di una carica negativa netta sull'ossigeno del gruppo ossidrilico deprotonato che può formare un forte legame a idrogeno intramolecolare con la porzione ammidica vicina ma che, all'occorrenza, è in grado di invertire il proprio orientamento e coordinarsi con l'uranio esavalente mediante interazioni elettrostatiche a lungo raggio.</p> <p><img src="f60726ff850415e6f5bfbc4e7b5dbc8599cc61b6d8c625ee3cda2721c093.jpg" alt="strategia-sintesi-chelante" title="Sintesi del chelante" /></p> <p>Nell'immagine è riportata la strategia di sintesi adottata:</p> <ol> <li>Sostituzione nucleofila con Br-CH2COOC2H5 a 150° (24 ore)</li> <li>Rimozione del gruppo protettore estereo e contemporanea protezione dell'ossidrile con clorotoluene in ambiente basico a 80°C (12 ore)</li> <li>Accoppiamento con 2,2-ossidietanammina via NHS/EDC a 30°C (12 ore)</li> <li>Rimozione degli ultimi gruppi protettori benzil-eterei (aggiunti al punto 2) mediante una riduzione con palladio / idrogeno a 30°C (4 ore)</li> </ol> <hr /> <p>Fonti:</p> <ul> <li><a href="https://www.nature.com/articles/s41467-019-10276-z">Nature</a>.</li> </ul> Thu, 13 Jun 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/convertire-gruppo-a-in-0-con-un-paio-di-enzimi-trovati-in-flavonifractor-plautii/ https://digressions.zwit.link/2019/convertire-gruppo-a-in-0-con-un-paio-di-enzimi-trovati-in-flavonifractor-plautii/ <blockquote> <p><strong>Una pinta di sangue universale, grazie</strong></p> </blockquote> Sat, 01 Jun 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/alzheimer-studio-sulle-protein-corona-evidenzia-correlazione-con-herpes/ https://digressions.zwit.link/2019/alzheimer-studio-sulle-protein-corona-evidenzia-correlazione-con-herpes/ <p>Conoscete le <strong>protein corona</strong>? Si tratta di complessi costituiti da una nanoparticella situata al centro con numerose proteine che le aderiscono attorno, costituendo più strati (si distingue tra corona hard e corona soft). Detto ciò, una traduzione efficace potrebbe essere quella di <em>corona proteica</em>, ma trattandosi di un argomento davvero recente non si è ancora consolidata una traduzione italiana d'alcun tipo, per cui continuerò ad utilizzare per questo post la denominazione inglese.</p> <p><img src="hard-vs-soft-corona.jpg" alt="Hard VS Soft corona" title="Hard VS Soft Corona" /></p> <p>Le protein corona possono nascere da <strong>nanoparticelle</strong> di origine artificiale che si accumulano nei liquidi biologici di questo o quell'organismo e finiscono prima o poi per raggiungere gli interstizi ed influenzare l'attività biologica di un tessuto o di una sua parte. Sapete chi condivide molte proprietà biofisiche con le nanoparticelle artificiali? Vi do un indizio: si tratta di nano-parassiti intracellulari obbligati dalla morfologia spesso simile a quella di un lampadario di qualche esposizione di design. Parlo dei #virus, che accumulano attorno a sé (proprio come le nanoparticelle) un'ampia gamma di proteine a formare la propria distinta corona; questa poi va ad influenzare l'infettività virale stessa, ma anche la risposta immunitaria dell'organismo.</p> <p>Il tutto si complica quando i virus in questione se ne vanno in giro scarrozzando nella propria corona anche i peptidi amiloidogenici, cioè quelli che catalizzano la produzione di beta-amiloide, che è il costituente fondamentale delle placche amiloidi nella <strong>malattia di Alzheimer</strong>. In particolare è degno di nota il ruolo di <strong><em>Herpes simplex</em> (HSV-1)</strong>, che <a href="https://www.nature.com/articles/s41467-019-10192-2">è stato dimostrato</a> essere in grado di catalizzare l'aggregazione di beta-amiloide sia in vitro che in vivo, sottolineando così una <strong>convergenza meccanicistica tra certe patologie virali ed amiloidee</strong>. Insomma, è probabile che alla radice della malattia di Alzheimer vi siano meccanismi come minimo correlati all'attività di certe specie virali ed agire sulle protein corona potrebbe permetterci di intervenire in qualche modo su questi meccanismi.</p> <hr /> <p>Fonte: <a href="https://www.nature.com/articles/s41467-019-10192-2">Nature</a></p> <p><a href="https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/protein-corona">Fonte immagine</a></p> Mon, 20 May 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/nuovo-vaccino-ultrastabile-progettato-con-metodi-computazionali-ds-cav1-i53-50/ https://digressions.zwit.link/2019/nuovo-vaccino-ultrastabile-progettato-con-metodi-computazionali-ds-cav1-i53-50/ <p>Milioni di bambini ogni anno finiscono in ospedale perché colpiti da RSV. L'infezione di solito comporta solo una leggera febbre, nasi gocciolanti e qualche spavento per i genitori; purtroppo non va sempre così bene. Pensate che la polmonite da RSV è la prima causa mondiale di mortalità infantile, tolta la malaria.</p> <p>Perché non abbiamo ancora un #vaccino per le mani, allora? Beh, non è che non ci abbiano provato a sintetizzare qualcosa di utile, anzi risultati molto incoraggianti ci sono anche stati e la tecnologia per immunizzare i pazienti con successo esiste già, ma esistono delle criticità che non possono essere ignorate. RSV , oltre al tristissimo podio degli agenti infanticidi, condivide con la malaria anche un altro aspetto, quello geografico. La maggior parte dei casi di mortalità infantile da RSV avviene nei paesi in via di sviluppo (99% ca.) e questo significa che non siamo materialmente in grado di garantire la distribuzione e la somministrazione al giusto numero di soggetti, se il farmaco va per forza di cose conservato a -80 °C, a causa degli esorbitanti costi degli impianti di trasporto e refrigerazione. <strong>La partita si gioca perciò sulla stabilità del farmaco a temperatura ambiente, oltre che sull'efficacia.</strong></p> <p>La svolta tanto attesa, sia in termini di stabilità che di efficacia, arriva con l'innovativo approccio di un team internazionale di ricercatori guidato dall'<strong>Institute for Protein Design</strong> (IPD) che ha riportato su Cell i risultati della ricerca su un vaccino primo nel suo genere. L'obiettivo, come al solito quando si progetta un vaccino, è quello di fare in modo che l'organismo sforni i suoi benamati anticorpi così da essere pronto a neutralizzare il #virus non appena dovesse presentarsi alla corte del torrente ematico del bambino.</p> <p>Innanzitutto è stata preso in esame RSV-F, un trimero glicoproteico del virus responsabile della fusione di membrana, il che lo rende fondamentale per il virus, che quindi non potrà facilmente evolvere sbarazzandosene e sviluppando così resistenza al vaccino, poiché dovrebbe prima concepire una glicoproteina alternativa ed altrettanto funzionale. La scelta dell'antigene e le strategie di purificazione sono state raffinate in studi precedenti condotti da altri enti, che hanno portato al precedente candidato ora in test di fase I, Ds-Cav-1, una variante già ingegnerizzata per un aumento di stabilità! A quel punto è stata aggiunta alla soluzione una nanoparticella che agisce come piattaforma (scaffold) su cui la glicoproteina tende spontaneamente a depositarsi. Ed è in questo passaggio che sta il trucco vero e proprio, già sfruttato in altri casi, come gli stessi autori riconoscono su Cell:</p> <blockquote> <p>Recentemente sono stati sfruttati con successo sistemi autoassemblanti di proteine naturali quali ferritina, lumazina sintasi, encapsulina e altri come scaffold per presentare antigeni di emoagglutinina influenzale. In tutti i casi, la presentazione multivalente dell'antigene ha garantito una maggiore efficacia del vaccino.</p> </blockquote> <p><img src="fx1-lrg.jpg" alt="" /></p> <p>Questi substrati naturali sono però limitati da fatto che non si prestano bene a molti antigeni, quindi la vera novità sta nel fatto che stavolta lo scaffold è stato progettato <em>ad hoc</em> con metodi computazionali, così che si adattasse perfettamente al trimero semisintetico già sviluppato (l'accuratezza raggiunge la scala atomica). I vantaggi di questo metodo sono principalmente due:</p> <ul> <li><strong>Stabilità anche ad alte temperature</strong>: il nuovo sistema DS-Cav-I53-50A non ha mostrato perdite misurabili (con interferometria bio-layer) nel legame anticorpale dopo essere stato conservato per due settimane a <strong>37°C</strong>! Ne consegue un potenziale abbattimento molto rilevante dei costi della distribuzione globale, poiché il vaccino non richiederebbe impianti ad azoto liquodo o simili, che sono spesso fondamentali per la conservazione dei biologici, incluso DS-Cav-1.</li> <li><strong>Dieci volte più potente del trimero DS-Cav1</strong> in soluzione, il che suggerisce una probabile maggiore durata della protezione.</li> </ul> <p>Come vedete l'abilità di creare sistemi autoassemblanti di proteine con strutture personalizzate offre moltissime nuove opportunità nella progettazione (structure-based) di vaccini.</p> <hr /> <p>Fonti: </p> <ul> <li><a href="https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30109-6">Cell</a></li> </ul> <p>Avevamo già visto l'IPD <a href="https://digressions.zwit.link/2019/neoleuchina-2-15-primo-farmaco-biologico-progettato-interamente-con-metodi-computazionali/">qui</a>, a proposito del loro recente lavoro sulla <strong>neoleuchina</strong>, il primo farmaco biologico interamente progettato con metodi computazionali.</p> Tue, 23 Apr 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/larte-di-attivare-regioselettivamente-carboni-sp3-in-maniera-non-convenzionale/ https://digressions.zwit.link/2019/larte-di-attivare-regioselettivamente-carboni-sp3-in-maniera-non-convenzionale/ <p>Sapete cosa sarebbe bello? Potere prendere un legame C-H con la forza del pensiero e farlo a pezzi, così da attivare il carbonio e farlo reagire con qualche altro carbonio fortunato a nostra scelta. </p> Fri, 22 Mar 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/crispr-cas9-alla-base-di-una-innovativa-terapia-per-curare-la-distrofia-di-duchenne/ https://digressions.zwit.link/2019/crispr-cas9-alla-base-di-una-innovativa-terapia-per-curare-la-distrofia-di-duchenne/ <p>Distrofia di Duchenne: una malattia genetica tipicamente ereditaria che colpisce (quasi) esclusivamente uomini. Questo è dovuto, come facilmente prevedibile, alla collocazione ed al carattere del gene mutato, che è <strong>recessivo</strong> e si trova sul <strong>cromosoma X</strong> (per cui le #donne sono tipicamente portatrici sane, dato che interviene il gene non mutato sull'altro cromosoma X). </p> <p>Nello specifico, il gene interessato (DMD) codifica per la <strong>distrofina</strong>, una proteina necessaria per una adeguata funzionalità muscolare. Qualche decennio fa ad un malato della Duchenne non avrebbero dato più di vent'anni di vita e, anche se oggi la situazione è radicalmente migliorata, non vi è ancora una &quot;soluzione finale&quot; al problema.</p> <p>Come per molte altre malattie cromosomiche, si sta pensando all'opzione dell'<strong>editing genomico con CRISPR</strong>. Intervenire alla radice potrebbe come minimo indurre una aumentata produzione di distrofina nelle cellule muscolari e miocardiche, migliorando le condizioni di vita del paziente e riducendo drasticamente la letalità della malattia stessa. Con questi obiettivi in testa, si sono messi a lavorare gli autori di questo studio pubblicato su <strong>Science Advances</strong> da Yi-Li Min e colleghi della University of Texas Southwestern Medical Center; con l'impiego di CRISPR sono stati infatti in grado di riportare la distrofina a livelli fisiologici in test in vitro su cellule umane, mentre sono riusciti a raggiungere il 90% della normale espressione proteica nel modello animale (topo). Ovviamente non è possibile risolvere il problema di tutti i pazienti con la stessa strategia, dato che comunque la mutazione non è sempre della stessa tipologia, ma si traccia già la strada per una potenziale applicazione clinica valida per una notevole percentuale di casi (circa il 12% dei pazienti, cioè per i portatori di una <strong>delezione sull'esone 44</strong>). In caso di successo, si potrebbero targettare altri esoni ed ampliare i casi trattabili con una terapia simile.</p> <hr /> <p>Fonti:</p> <ul> <li><a href="http://advances.sciencemag.org/content/5/3/eaav4324">Science Advances</a></li> </ul> Tue, 26 Feb 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/naldemedina-rizmoic-un-nuovo-farmaco-per-ridurre-gli-effetti-collaterali-dati-dallassunzione-di-oppioidi/ https://digressions.zwit.link/2019/naldemedina-rizmoic-un-nuovo-farmaco-per-ridurre-gli-effetti-collaterali-dati-dallassunzione-di-oppioidi/ <p>La <strong>Naldemedina</strong> è un farmaco che va somministrato insieme agli oppioidi per ridurre l'incisività degli effetti collaterali di questi ultimi. È stato sviluppato da <strong>Shionogi</strong> ed è un antagonista selettivo dei recettori <strong>oppioidi</strong> mu periferici (rientra nella classe dei cosiddetti <strong>PAMORA</strong>).</p> <p>Pur essendo stato inizialmente ideato per alleviare uno spettro più ampio di effetti collaterali indotti da oppioidi (costipazione, nausea e vomito), è stato infine approvato l'anno scorso da FDA (nome commerciale: Symprioic negli USA, <strong>Rizmoic</strong> in Europa) più specificatamente per il trattamento della costipazione indotta da oppioidi in pazienti adulti con dolore cronico non causato da cancro. Ora anche EMA ha autorizzato la vendita nel mercato europeo.</p> <p><img src="naldemedine.jpg" alt="Naldemedina Struttura Molecola" title="Naldemedina | dithered" /></p> <p>Dato che sia FDA che EMA hanno approvato, è abbastanza superfluo aggiungere che gli studi clinici hanno mostrato l'efficacia del farmaco (basandosi su dati statisticamente significativi in studi randomizzati a doppio cieco con controllo placebo...). Non si sono manifestate tracce di un'attività centrale oppioide, né di effetti di astinenza, né di eventuali impatti negativi sull'attività degli oppioidi co-somministrati, il cui effetto analgesico è invece ovviamente desiderato (il paziente-tipo preso in considerazione assume sui 90 mg di morfina giornalieri o più).</p> <p><img src="residues.jpg" alt="Tasca di legame recettore oppioide Mu con beta-funaltrexamina" /></p> <p>Nell'immagine vedete il cristallo del recettore mu con un altro antagonista comparabile cioè la <em>beta-Funaltrexamina</em>, che - come il farmaco - è un derivato del <strong>Naltrexone</strong>. Come vedete la driving-force del legame con il recettore è data da tre legami a idrogeno fondamentali:</p> <ul> <li>Due rinforzati dalla carica, tra l'aspartato evidenziato e l'ammina quaternaria e l'ossidrile del residuo.</li> <li>Un ultimo tra l'ossigeno dell'etere fenolico e la tirosina.</li> </ul> <p>La superficie della proteina in grigio è quella che interagisce idrofobicamente con il ligando. La presenza dell'ammina quaternaria (azoto in blu) garantisce una ridotta permeabilità del farmaco nella barriera ematoencefalica, ed era già presente nel Naltrexone e simili. La novità è data infatti dalla catena laterale, progettata per ridurre ulteriormente la capacità del farmaco di oltrepassare la barriera, grazie all'aumento di peso molecolare ed idrofilia.</p> <p>Il farmaco viene metabolizzato dal citocromo <strong>CYP3A</strong>, per cui è meglio evitare di assumere in concomitanza degli induttori come la rifampicina.</p> <hr /> <p>Fonti:</p> <p><a href="https://www.symproic.com/hcp/about-symproic/">Symproic</a></p> <p><a href="https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2017/208854Orig1s000TOC.cfm">FDA</a></p> <p><a href="http://cdn.intechopen.com/pdfs/31222/InTech-Drugs_in_development_for_opioid_induced_constipation.pdf">In Tech Open</a></p> Sat, 16 Feb 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/la-micro-rivoluzione-dellorgano-litio-un-approccio-di-flash-chemistry/ https://digressions.zwit.link/2019/la-micro-rivoluzione-dellorgano-litio-un-approccio-di-flash-chemistry/ <p>I reattivi di <strong>organo-litio</strong> sono nucleofili molto utilizzati in <strong>sintesi</strong>. Fanno il loro lavoro con grande affidabilità ed onestà ma mai si è preteso, proprio in virtù della loro reattività caratteristica, che portassero pure gruppi elettrofili. Certo, su carta sarebbe stato grandioso potere inserire per via organo-litio delle funzioni epossidiche, per esempio, ma si è sempre ritenuto impossibile utilizzare questi reagenti a tal fine in quanto (è facilmente prevedibile) in questa maniera si sarebbero innescate reazioni di <strong>polimerizzazione</strong> dovute al fatto che le molecole di reagente avrebbero reagito tra loro molto prima anche di potere entrare in contatto con qualunque altra specie chimica in soluzione. </p> <p>Questo vale però in un pallone di reazione, in un reattore industriale, in una provetta; spostandoci sui <strong>capillari</strong>, le condizioni cambiano parecchio. Per questa ragione Aiichiro Nagaki (dell'università di Kyoto) e Jun-ichi Yoshida hanno adottato un approccio di flash chemistry e sono così riusciti a rendere possibile la coesistenza di gruppi elettrofili (inclusi gruppi ciano, epossidici ed esterei) e funzioni d'organo-litio, beffandosi di un limite prima ritenuto di fatto insuperabile.</p> <p>Per <strong>flash chemistry</strong> (letteralmente &quot;chimica flash&quot;) si intende quella branca della chimica di sintesi in cui vengono condotte reazioni estremamente rapide in condizioni di reazione altamente controllate al fine di incrementare la selettività del processo chimico. I tempi di reazione vanno dall'ordine del millisecondo a quello del secondo, anziché dal minuto all'ora come di consueto.</p> <p><img src="figure1.jpg" alt="microreattore" title="Microreattore in vetro | dithered" /></p> <p>A rendere possibile questa chimica sono i cosiddetti <strong>microreattori</strong>, cioè dei reattori a flusso tubulari di dimensioni molto piccole (il diametro può essere inferiore al millimetro) che possono avere forma di chip, spirale o colonna. Tenendo sotto controllo il <em>residence time</em>, cioè il tempo che il reagente spende in una porzione del capillare, e mantenendo la temperatura in un range tra i meno sessanta ed i meno ottanta (a seconda della specifica reazione), è stato possibile ottenere rese fino al 97% ma che mediamente si attestano sul 70-80, anche per prodotti che in altre circostanze non avrebbero nemmeno visto la luce.</p> <hr /> <p>Fonti:</p> <p><a href="https://cen.acs.org/synthesis/Making-exotic-alkyllithiums-flash/97/i6">c&amp;en</a></p> <p><a href="https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201814088">Angewandte Chemie</a></p> Wed, 13 Feb 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/insulina-per-via-orale-e-altri-animali-fantastici/ https://digressions.zwit.link/2019/insulina-per-via-orale-e-altri-animali-fantastici/ <p>A differenza delle tradizionali piccole molecole, <strong>i farmaci biologici non sono assumibili per via orale</strong> (per os), dato che sono fondamentalmente costituiti da molecole troppo grosse per oltrepassare la mucosa e le membrane del tubo digerente. </p> Tue, 22 Jan 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/neoleuchina-2-15-primo-farmaco-biologico-progettato-interamente-con-metodi-computazionali/ https://digressions.zwit.link/2019/neoleuchina-2-15-primo-farmaco-biologico-progettato-interamente-con-metodi-computazionali/ <p>I farmaci non sono solo piccole molecole (come l'aspirina o le benzodiazepine), lo sappiamo. Molti farmaci biotecnologici hanno rivoluzionato la farmacoterapia di certi settori. Il caso che si prende di solito come esempio è quello dell'<strong>insulina</strong> nella cura del diabete.</p> <p>L'insulina è una piccola proteina con caratteristiche tali da permetterne l'espressione in E. coli e quindi si prestava benissimo ad essere il primo farmaco biotecnologico. Ma dagli anni Ottanta dell'<strong>insulina ricombinante</strong> a oggi ne è passata di acqua sotto i ponti e i biotecnologi sono stati in grado di <strong>esprimere proteine sempre più complesse</strong>: altro esempio tipico è quello degli <strong>anticorpi</strong> (ed in particolar modo dei monoclonali, che oggi posseggono una fetta di mercato a parte, tra originali e biosimilari). <strong>Cosa hanno in comune tutte queste proteine? Sono naturali</strong>. In alcuni casi sono state operate modifiche strutturali utili a renderle più stabili, ma mai nessuno sconvolgimento della struttura, pena la perdita dell'attività e - come se non bastasse - reazioni avverse di <strong>immunotossicità</strong>.</p> <p>Quindi finora il modello è stato il seguente:</p> <ul> <li>Si parte dalla patologia</li> <li>Si individua un pathway biochimico coinvolto (quindi una sequela di reazioni i cui agenti sembrano differenziarsi per qualche ragione dalle condizioni fisiologiche, sia strutturalmente che quantitativamente)</li> <li>Si cerca di capire quale ente biologico possa essere la causa della patologia o, comunque, se c'è una proteina naturale che sembra opporsi alla patologia.</li> <li>Se si trova un target &quot;<strong><em>druggable</em></strong>&quot; magari si va di piccole molecole, mentre nel secondo caso si cerca di capire come esprimere la proteina così da aumentarne le concentrazioni ematiche e farla finire sul sito d'azione.</li> </ul> <p>Con l'<strong>interleuchina-2 (IL-2)</strong>, citochina naturale, è stato fatto esattamente questo. Si è visto che la sua presenza era utile a contrastare certi melanomi ed il cancro al colon e quindi hanno deciso di avviare una produzione industriale ed impiegarla in terapia. Ma le proteine naturali di solito hanno un problema, e Il-2 non fa eccezione: non sono molto stabili ed hanno vari target.</p> <p>Avere più target naturali è un problema perché noi spesso desideriamo che il farmaco colpisca specificamente quel pathway incriminato e preferiamo che non se ne vada a fare casini in giro per l'organismo. Questo è storicamente un <strong>vantaggio della progettazione razionale di piccole molecole</strong> che è sempre stato estraneo alle terapie biotech.</p> <p>Parlando <em>super-in-generale</em>, aumentando la specificità si può evitare la tossicità (ci sono un sacco di casi particolari di cui bisognerebbe discutere e di altri approcci alla progettazione dei farmaci). Il problema della stabilità, invece, si ripercuote inevitabilmente sulla posologia: se è meno stabile bisogna somministrarlo più spesso. Il paziente - come è giusto - preferirebbe non passare la propria vita con una flebo al braccio.</p> <p>Questo team di ricercatori guidato da Daniel-Adriano Silva, Shawn Yu e Umut Y Ulge, biochimici dell'IPD (Institute of Protein Design, dell'Università di Washington), ha pensato di cambiare le carte in tavola introducendo un <strong>approccio computazionale alla progettazione da zero di proteine non naturali</strong>. I vantaggi sono presto detti:</p> <ul> <li>Specificità</li> <li>Stabilità</li> <li>Perenni prospettive di miglioramento, anche di proteine già pronte</li> </ul> <p>E qui torniamo a Il-2, la citochina naturale tanto utile quanto problematica per la presenza di off-target più o meno prevedibili e per la sua instabilità. I tentativi di modifica di IL-2 vanno avanti da trent'anni al fine di renderla più sicura ed efficace, ma non ci sono mai stati grandi successi. I ricercatori hanno progettato DA ZERO, attraverso un approccio computazionale ben preciso, una nuova proteina in grado di interagire con i recettori di IL-2 (e cioè IL-2Rα e IL-15Rα), bypassando i due grossi problemi di IL-2 di cui parlavo poco sopra.</p> <p>Questa nuova interleuchina imitatrice di IL-2, chiamata <strong>neoleuchina-2/15</strong> (Neo-2/15), ha delle proprietà terapeutiche, a detta dei produttori, buone tanto quanto IL-2, se non di più, dato che è stata progettata appositamente per ridurne la tossicità. Inoltre è <strong>molto più piccola</strong> ed affermano per questa ragione di capirne ogni sua componente, al punto da promettere ulteriori miglioramenti in termini di stabilità e potenza, nonostante anche adesso si possa definire &quot;<strong>iperstabile</strong>&quot;, se paragonata alle proteine naturali cui siamo abituati. Inoltre non sono state individuate al momento reazioni immunogeniche, che potrebbero essere un ostacolo non da poco allo sviluppo di questo farmaco ed altri simili.</p> <p>I ricercatori, inoltre, si dicono fiduciosi nel fatto che questo è solo il primo di una lunga serie di nuove proteine <strong>computer-designed</strong>, dato che la stessa strategia potrebbe essere applicata in generale alle proteine di segnalazione. Per lanciare il farmaco sul mercato, il team di ricercatori di Washington ha avviato una nuova azienda, la <strong>Neoleukin Therapeutics</strong>.</p> <hr /> <p>Fonti:</p> <ul> <li><a href="https://www.nature.com/articles/s41586-018-0830-7">Nature</a></li> <li><a href="http://www.ipd.uw.edu/2019/01/potent-anti-cancer-proteins-with-fewer-side-effects/">IPD</a></li> </ul> Fri, 04 Jan 2019 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2019/silicene-stabilizzato-mediante-supporto-di-zaffiro/ https://digressions.zwit.link/2019/silicene-stabilizzato-mediante-supporto-di-zaffiro/ <p>Silicene: un materiale tanto <strong>instabile</strong> quanto ricco di sorprese che presenta caratteristiche interessanti per vari ambiti (nanotecnologie, analisi chimica). Ne è stata studiata l'<strong>elettrodinamica</strong> in un nuovo studio italiano ed è venuto fuori un comportamento che farà felici gli spettroscopisti, dato che il silicene ha mostrato assorbimento in una regione dello spettro elettromagnetico che il silicio tradizionale (e tridimensionale) ignora del tutto. Questo comportamento è stato poi giustificato mediante <strong>calcoli computazionali</strong> (in DFT).</p> <p><img src="silicenoinkzwt.jpg" alt="Silicene Surf Bond Lines" title="Come potete vedere da questa visualizzazione, composti come silicene e grafene non sono dei reticoli come parrebbe dando un'occhiata veloce alle rappresentazioni su carta (che sottolineano più che altro la disposizione degli atomi ed i legami), ma, da un punto di vista di densità elettronica, assomigliano più a dei materassini gonfiabili." /></p> <p>Ciò che è interessante della ricerca non è solo il dato in sé, ma anche il <strong>COME</strong> è stato ottenuto, dato che studiare il comportamento del silicene è una vera e propria impresa: i più fortunati, in passato, sono riusciti ad esporlo alla radiazione per massimo un paio di minuti, raccogliendo dati utili ma sacrificando il materiale. Come ho appreso dall'articolo di <a href="https://www.media.inaf.it/">INAF</a> che vi linko nelle fonti insieme al paper originale nel caso voleste saperne di più, i ricercatori di Agrate-Brianza e Roma (in collaborazione) hanno adottato un metodo differente:</p> <blockquote> <p>«La grande innovazione dello studio è rappresentata dal supporto di <strong>zaffiro</strong>, un ossido di alluminio cristallizzato, che ha un <strong>comportamento isolante</strong>. Su questo supporto abbiamo depositato, tramite <strong>evaporazione in vuoto ultra spinto</strong>, atomi di silicio che, abbiamo constatato, si organizzano in uno o più strati bidimensionali, con una struttura simile al #grafene».</p> </blockquote> <p>In questo modo sono riusciti ad evitare l'utilizzo di siliciuri o altre matrici protettive che avrebbero reso impossibile o difficoltosa la raccolta dei dati ed hanno reso inerte gli strati di silicene per il tempo necessario.</p> <hr /> <p>Fonti:</p> <p><a href="https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.8b03169">Nano Letters</a></p> <p><a href="https://www.media.inaf.it/2019/01/24/silicene-fotonica/">INAF</a></p> Mon, 31 Dec 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/chimica-dello-spumante-consigli-per-gustarlo-al-meglio/ https://digressions.zwit.link/2018/chimica-dello-spumante-consigli-per-gustarlo-al-meglio/ <p>Iniziamo con un breve elenco di fatti sullo spumante:</p> Sun, 30 Dec 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/vita-e-avventure-di-alfred-bader-magnate-della-chimica/ https://digressions.zwit.link/2018/vita-e-avventure-di-alfred-bader-magnate-della-chimica/ <p>Chimico, filantropo e collezionista di opere d'arte, nacque a Vienna nel 1924. Eh sì, brutto periodo per nascere in Austria, soprattutto per i portatori dell'antigene ebraico. Era proprio il caso del giovane Bader, che fu concepito già in circostanze non proprio tranquille.</p> Mon, 17 Dec 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/fotochirogenesi-supramolecolare-la-terra-promessa-della-sintesi-asimmetrica/ https://digressions.zwit.link/2018/fotochirogenesi-supramolecolare-la-terra-promessa-della-sintesi-asimmetrica/ <p>In questo articolo parliamo del Sacro Graal (o per lo meno uno dei Graal) della sintesi odierna: ottenere il singolo enantiomero partendo dalla miscela racemica mediante una sintesi asimmetrica luce-indotta, ovvero con una reazione catalitica &quot;pilotata&quot; da una fonte fisica. </p> Thu, 13 Dec 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/tolsura-innovativa-formulazione-di-itracomazolo-per-il-trattamento-di-micosi-sistemiche/ https://digressions.zwit.link/2018/tolsura-innovativa-formulazione-di-itracomazolo-per-il-trattamento-di-micosi-sistemiche/ <p>Si tratta di un farmaco <strong>antimicotico</strong> ad ampio spettro venduto dalla Mayne Pharma, un'azienda che nasceva negli anni Ottanta e che oggi opera tra l'Australia e gli USA. Come è già chiaro dal titolo, l'<strong>itraconazolo</strong> non è un nuovo principio attivo; lo conosciamo da tempo e fa quello che fanno un po' tutti gli azoli della stessa classe: interferendo con l'attività di un <strong>citocromo</strong> P450 deputato alla demetilazione del lanosterolo, blocca la cascata enzimatica ed inibisce in ultima analisi la sintesi di ergosterolo.</p> <figure class="invert"> <a href="https:&#x2F;&#x2F;digressions.zwit.link&#x2F;2018&#x2F;tolsura-innovativa-formulazione-di-itracomazolo-per-il-trattamento-di-micosi-sistemiche&#x2F;ergosterol-structure-svg.png"> <img src="https:&#x2F;&#x2F;digressions.zwit.link&#x2F;2018&#x2F;tolsura-innovativa-formulazione-di-itracomazolo-per-il-trattamento-di-micosi-sistemiche&#x2F;ergosterol-structure-svg.png"alt="struttura-dell-ergosterolo-dithered"/> </a><figcaption> Struttura dell&#x27;ergosterolo - dithered </figcaption></figure> <p>L'<strong>ergosterolo</strong> è importante per la membrana plasmatica del fungo, poiché ha funzione e struttura analoghe a quelle del colesterolo nelle nostre cellule e cioè è uno dei principali sistemi mediante cui la membrana mantiene la fluidità necessaria alle sue funzioni.</p> <p>L'itraconazolo, tra i farmaci della sua classe, è conosciuto per i suoi trascurabili effetti collaterali, anche quando assunto per via sistemica. Frequentemente i <strong>triazoli</strong> vengono utilizzati a livello vulvovaginale per combattere le candidiasi, ad esempio, ma la somministrazione topica è pressoché esente dal problema della tossicità.</p> <figure class="invert"> <a href="https:&#x2F;&#x2F;digressions.zwit.link&#x2F;2018&#x2F;tolsura-innovativa-formulazione-di-itracomazolo-per-il-trattamento-di-micosi-sistemiche&#x2F;itraconazole-structure.png"> <img src="https:&#x2F;&#x2F;digressions.zwit.link&#x2F;2018&#x2F;tolsura-innovativa-formulazione-di-itracomazolo-per-il-trattamento-di-micosi-sistemiche&#x2F;itraconazole-structure.png"alt="struttura-dell-itraconazolo-dithered"/> </a><figcaption> Struttura dell&#x27;itraconazolo - dithered </figcaption></figure> <p>Nel caso dell'assunzione sistemica, bisogna essere più cauti che in quella topica. Gli azoli, infatti, potrebbero anche interferire con la nostra biosintesi del colesterolo, dato che il lanosterolo ne è un precursore esattamente come nel caso dei miceti. Da questo derivano molti <strong>effetti collaterali</strong> di alcuni farmaci, soprattutto quando si tratta di diazoli. I triazoli, come l'itraconazolo, invece sono più selettivi per il target e quindi molto più sicuri.</p> <p>In particolare <strong>Tolsura</strong> (nome commerciale di questo nuovo farmaco) è stato approvato per il trattamento di:</p> <ul> <li>Blastomicosi</li> <li>Istoplasmosi</li> <li>Aspergillosi (in pazienti che non rispondono al trattamento con o sono intolleranti all'anfotericina B)</li> </ul> <p>E questo è valido anche per pazienti <strong>immunodepressi</strong> (che sono sicuramente i più esposti alle micosi sistemiche e per i quali la pesantezza degli effetti collaterali di altri farmaci potrebbe significare la morte).</p> <p>Il merito però non è solo dell'attivo ma anche della nuova formulazione, che è la novità vera e propria. L'azienda ha impiegato una tecnologia proprietaria chiamata <strong>SUBA</strong> che garantisce un netto aumento della biodisponibilità in caso di farmaci poco solubili (SUBA sta per SUper-BioAvayability). Nelle formulazioni convenzionali, il farmaco tende a formare dei cristalli che sono d'ostacolo all'assorbimento. </p> <figure > <a href="https:&#x2F;&#x2F;digressions.zwit.link&#x2F;2018&#x2F;tolsura-innovativa-formulazione-di-itracomazolo-per-il-trattamento-di-micosi-sistemiche&#x2F;it0012-cristallo.jpg"> <img src="https:&#x2F;&#x2F;digressions.zwit.link&#x2F;2018&#x2F;tolsura-innovativa-formulazione-di-itracomazolo-per-il-trattamento-di-micosi-sistemiche&#x2F;it0012-cristallo.jpg"alt="itraconazolo-in-microscopia-prima-di-essere-processato-dithered"/> </a><figcaption> Itraconazolo in microscopia prima di essere processato - dithered </figcaption></figure> <p>In questo caso, a seguito dell'assunzione orale, è più difficile che si formino questi cristalli, dato che la molecola si trova già in uno stato di <strong>dispersione solida</strong>. Questo garantisce una maggiore quota assorbita, nonché una maggiore prevedibilità della biodisponibilità, sia da parte di pazienti diversi che per quanto riguarda lo stesso paziente in momenti diversi; migliora perciò il controllo della posologia e la terapia tutta ne giova.</p> <figure > <a href="https:&#x2F;&#x2F;digressions.zwit.link&#x2F;2018&#x2F;tolsura-innovativa-formulazione-di-itracomazolo-per-il-trattamento-di-micosi-sistemiche&#x2F;it0047-ct53116-x1k.jpg"> <img src="https:&#x2F;&#x2F;digressions.zwit.link&#x2F;2018&#x2F;tolsura-innovativa-formulazione-di-itracomazolo-per-il-trattamento-di-micosi-sistemiche&#x2F;it0047-ct53116-x1k.jpg"alt="suba-itraconazolo-in-microscopia-dithered"/> </a><figcaption> SUBA Itraconazolo in microscopia - dithered </figcaption></figure> <p>Negli USA la commercializzazione del farmaco è prevista per l'inizio del 2019, sulla base delle disposizioni #FDA, ma a dirla tutta una formulazione di SUBA-Itraconazolo è già disponibile nel mercato europeo ed australiano sotto il nome di <strong>Lozanoc</strong>, venduto dalla stessa azienda.</p> <hr /> <p>Fonti:</p> <p><a href="https://www.maynepharma.com/media/2065/mayne-pharma-announces-fda-acceptance-of-new-drug-application-for-its-antifungal-suba-itraconazole-capsule.pdf">Mayne Pharma: accettazione richiesta FDA</a></p> <p><a href="https://www.maynepharma.com/media/2222/mayne-pharma-receives-fda-approval-of-tolsura.pdf">Mayne Pharma: approvazione FDA</a></p> <p><a href="https://www.maynepharma.com/our-capabilities/specialty-technologies/suba-bioavailability-technology/">Mayne Pharma: SUBA technology</a></p> Sat, 08 Dec 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/catalizzatore-fotoresponsivo-inverte-la-chiralita-dei-propri-prodotti-con-un-flash-luminoso/ https://digressions.zwit.link/2018/catalizzatore-fotoresponsivo-inverte-la-chiralita-dei-propri-prodotti-con-un-flash-luminoso/ <blockquote> <p><strong>Catalisi</strong> (dal verbo greco καταλύειν, che significa rompere, sciogliere): è un fenomeno chimico attraverso il quale la velocità di una reazione chimica subisce delle variazioni per l'intervento di una sostanza (o una miscela di sostanze) detta catalizzatore, che non viene consumata dal procedere della reazione stessa.</p> </blockquote> <p><cite> - Wikipedia </cite></p> <p>La catalisi è il più delle volte <strong>fondamentale</strong> perché la reazione possa procedere in tempi umani, cioè in giorni anziché secoli, meglio ancora se in ore o minuti. Certe volte, senza catalizzatore, la reazione in questione non procederebbe nemmeno in millenni. Per tutte queste ragioni, la nostra stessa esistenza dipende da innumerevoli fenomeni di catalisi chimica mediata da <strong>enzimi</strong> e ribozimi, come saprà chi conosce le basi della biochimica. Ed infatti i sommi maestri di catalisi sono le cellule, in grado di modulare finemente la velocità di reazione ed addirittura la tipologia di reazione condotta dallo stesso enzima! Insomma, le cellule hanno un controllo spaventoso sul proprio macchinario catalitico.</p> <p>Con la chimica da laboratorio, la situazione è differente. Innanzitutto perché non abbiamo a che fare con un ambiente di reazione di 37°C ed un sistema complesso di macromolecole che si modulano vicendevolmente, ma anche perché, come spiega <strong>Ben Feringa</strong>, &quot;tipicamente, quando progettiamo un nuovo catalizzatore, lo concepiamo per condurre una singola reazione&quot;. Questo nuovo paper pubblicato su <a href="https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.8b10816">JAC</a>, è firmato proprio da Feringa, vincitore del <strong>Nobel per la chimica</strong> nel 2016, oltre che da Stefano F. Pizzolato ed il team dell'università di Groningen.</p> <p><img src="600-dithered-feringacut.png" alt="Ben Feringa Black and White Picture" title="Ben Feringa | dithered" /></p> <blockquote> <p>&quot;Noi volevamo progettare, per una volta, un <strong>catalizzatore adattivo</strong>.&quot;</p> </blockquote> <p>Per riuscire nell'ambizioso obiettivo, il gruppo di Feringa ha combinato un motore molecolare con un catalizzatore chirale molto noto in sintesi, soprattutto tra chi si cimenta in <strong>sintesi asimmetrica</strong>. Il risultato è un catalizzatore che può mutare la propria chiralità con un lampo di luce e che, con la stessa facilità, è in grado di fornire prodotti stereochimicamente differenti.</p> <p><img src="600-dithered-800px-s-binol-2d-skeletal.png" alt="BINOL Struttura chimica 2D" title="BINOL, noto catalizzatore chirale | dithered" /></p> <p>Questo ibrido è chiaramente ispirato al cosiddetto <strong>BINOL</strong> (1,1'-Bi-2-naftolo), un catalizzatore organico la cui utilità in sintesi asimmetrica si fonda sulla propria <strong>chiralità assiale</strong>, quel tipo di chiralità che si ottiene dall'arrangiamento non-planare dei gruppi funzionali attorno ad un asse. La molecola di Feringa contiene un gruppo bisfenolico con una chiralità assiale fondata su un nucleo rigido che ruota quando colpito dalla luce ultravioletta. A causa della ravvicinata fusione di questi due elementi, invertire l'elicità attorno all'asse, comporta anche un mutamento nella chiralità del bisfenolo. Quest'ultimo coordina infine con uno ione zinco per formare il catalizzatore attivo.</p> <p><img src="600-dithered-chiralcat-feringa.png" alt="Catalizzatore adattivo fotoresponsivo inverte chiralita con luce" title="catalizzatore fotoresponsivo bis(2-fenolo)-funzionalizzato | dithered" /></p> <p>Come test iniziale, i chimici hanno testato il catalizzatore in una 1,2-addizione organometallica per ottenere differenti stereoisomeri. Il catalizzatore rappresenta &quot;una reale conquista nell'accoppiamento dinamico di vari tipi di chiralità convolute&quot;, spiega Nicolas Giuseppone, chimico organico dell'Università di Strasburgo. Alberto Credi, dell'Università di Bologna, aggiunge:</p> <blockquote> <p>&quot;Questo dimostra chiaramente che i catalizzatori chirali invertibili possono essere ottenuti mediante l'integrazione razionale di unità funzionali con ben definite proprietà stereochimiche. Un approccio del genere potrebbe essere, in linea di principio, applicato a tutta una serie di strutture biariliche differenti&quot;</p> </blockquote> <p>... e quindi a tutta una serie di catalizzatori differenti, utili ad una pletora di reazioni infine facilmente modulabili.</p> <p>Feringa è d'accordo, ma ammette:</p> <blockquote> <p>&quot;Non so dove questo genere di catalizzatori troveranno le applicazioni più utili.&quot;</p> </blockquote> <hr /> <p><a href="https://cen.acs.org/synthesis/catalysis/Catalyst-chirality-switched-flash-light/96/web/2018/12">c&amp;en: Catalyst chirality switched with a flash of light</a></p> <p><a href="https://it.wikipedia.org/wiki/Catalisi">Wikipedia: Catalisi</a></p> Thu, 29 Nov 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/chimica-delle-gocce-super-accelerare-reazioni-mediante-elettrospray-esi/ https://digressions.zwit.link/2018/chimica-delle-gocce-super-accelerare-reazioni-mediante-elettrospray-esi/ <p>L'<strong>elettronebulizzazione</strong> o elettrospray (ESI) è la via attualmente più utilizzata per introdurre composti chimici (in particolar modo d’un certo peso molecolare), da soli o in miscela con altri, negli <strong>spettrometri di massa</strong>. </p> Wed, 28 Nov 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/aemcolo-un-nuovo-rimedio-contro-la-diarrea-del-viaggiatore/ https://digressions.zwit.link/2018/aemcolo-un-nuovo-rimedio-contro-la-diarrea-del-viaggiatore/ <p>La diarrea del viaggiatore colpisce ogni anno milioni di persone: si stima una cifra compresa tra il 10 ed il 40% dei viaggiatori in tutto il mondo ogni anno; per questa ragione si tratta della malattia più comune correlata ai viaggi.</p> <blockquote> <p>Vari patogeni, tra cui anche #virus e parassiti, sono tra le cause note della diarrea del viaggiatore, ma i batteri sono responsabili della maggioranza dei casi. [...] Più comunemente [la diarrea del viaggiatore] colpisce individui che viaggiano da un'area con standard igienici più elevati verso aree meno sviluppate.</p> </blockquote> <p><cite>- Ministero della Salute</cite></p> <p>Le zone più ad alto rischio sono quelle asiatiche così come il Medioriente, l'Africa, il Messico ed il Centro- e Sud-America. La patologia si manifesta con tre o più attacchi di diarrea in un lasso di tempo inferiore alle 24 ore e, solitamente, la terapia farmacologica adottata è data dall'assunzione di <strong>loperamide</strong> (Imodium), che però agisce sulle scariche in sé e non è adatta a contrastare l'infezione.</p> <p>Come alternativa specifica, #FDA ha approvato <strong>Aemcolo</strong>, una formulazione contenente la ben nota <strong>Rifamicina SV</strong>, utilizzata al momento soprattutto nella terapia delle infezioni chirurgiche, ma ricordata principalmente perché è stata utilizzata per contrastare infezioni da micobatteri (quindi innazitutto come antitubercolare). In caso di tubercolosi o lebbra oggi, piuttosto, si opta per la somministrazione della <strong>Rifampicina</strong>, conquista semisintetica dei chimici italiani <a href="https://it.wikipedia.org/wiki/Piero_Sensi">Piero Sensi</a> e Maria Teresa Timbal, due dipendenti della Lepetit.</p> <p><img src="Rifamycin_SV.jpg" alt="Rifamicina-SV-struttura-chimica" title="Rifamicina SV, struttura molecolare | dithered" /></p> <p>Tornando al nostro farmaco, la rifamicina SV è un antibiotico naturale, prodotto da particolari microrganismi del genere <em>Nocardia</em>, che in questo caso viene somministrato <em>per os</em> mediante un sistema di delivery proprietario dell'azienda produttrice, chiamato <a href="https://www.cosmopharma.com/activities/technology">MMX (Multi MatriX)</a>, che non libera il farmaco a livello gastrico (i copolimeri resistono al pH acido) e permette una distribuzione il più possibile omogenea lungo il colon. L'idea di base è quella di annientare esclusivamente i ceppi enterotossigeni di <em>E. coli</em>, limitando al massimo l'assorbimento.</p> <p>L'efficacia di Aemcolo è stata dimostrata in un trial clinico randomizzato su 264 adulti con la diarrea del viaggiatore in Guatemala e Messico. Il trial ha mostrato una significativa riduzione dei sintomi nei viaggiatori che hanno assunto il farmaco rispetto a quelli cui è stato somministrato il placebo.</p> <p>La sicurezza del farmaco, assunto oralmente per tre o quattro giorni, è stata valutata in 619 adulti con la diarrea del viaggiatore in due trial clinici differenti. Gli effetti collaterali più comuni sono mal di testa e costipazione.</p> <p>Aemcolo non si è rivelato utile nei pazienti con diarrea complicata da febbre e, in generale, dovuta a patogeni che non fossero i classici ceppi enterotossigeni di coli.</p> <hr /> <p>Fonti:</p> <p><a href="http://www.salute.gov.it/portale/salute/p1_5.jsp">Ministero della Salute</a></p> <p><a href="https://www.cosmopharma.com/activities/product-pipeline/aemcolo">Cosmo</a></p> Tue, 27 Nov 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/larotrectinib-vitravki-il-secondo-farmaco-antitumorale-non-tessuto-specifico/ https://digressions.zwit.link/2018/larotrectinib-vitravki-il-secondo-farmaco-antitumorale-non-tessuto-specifico/ <p>Fin dai primi sviluppi della chemioterapia antitumorale negli anni Quaranta, gli oncologi hanno trattato i pazienti con farmaci selezionati in base all'organo o al tessuto in cui i tumori avevano avuto origine. Il cancro al colon, per esempio, richiede farmaci differenti da quello ai polmoni, al seno o alla pelle. Il primo strappo alla regola è arrivato solo l'anno scorso, a maggio, con l'approvazione da parte di FDA (Food and Drug Administration) di <strong>pembrolizumab</strong> (Keytruda), un farmaco utile contro qualunque forma di tumore solido avente un determinato marker genetico. Quest'anno un altro farmaco, il <strong>larotrectinib</strong> (nome commerciale: <em>Vitrakvi</em>), riesce nuovamente nell'impresa.</p> <p>Chi è avvezzo ad un minimo di nomenclatura in campo farmaceutico, noterà subito che pembrolizumab è un anticorpo monoclonale, una macromolecola biologica, quindi non somministrabile per via orale. Larotrectinib, invece, non solo è una <strong>piccola molecola</strong> (e quindi nella sua sottocategoria è il primo farmaco non tessuto-specifico), ma è anche <strong>assumibile per os!</strong> Una delle grandi verità risapute nel settore è che la via orale è la preferita in assoluto dai pazienti (si parla di aumento della <strong>compliance</strong>), eccetto casi particolari.</p> <p><img src="larotrectinib.jpg" alt="Larotrectinib Struttura Chimica" title="Larotrectinib" /></p> <p>Un'altra peculiarità del farmaco è che si tratta del primo assumibile per os che è possibile assumere a prescindere dall'età del paziente. Infatti FDA lo ha approvato le seguenti applicazioni:</p> <ul> <li>Chemioterapico contro tumori allo stato solido (anche metastatici) con fusioni TRK (cosa sono? Lo vediamo subito sotto) in adulti e bambini che necessitano di terapia sistemica;</li> <li>Fibrosarcoma infantile (malattia rara).</li> </ul> <p>Larotrectinib è un inibitore selettivo dei <strong>recettori della tropomiosina chinasi</strong> (Trk), meglio conosciuti come sottoclasse dei <strong>recettori tirosin-chinasici</strong>, una famiglia di proteine che gioca un ruolo importante nella comunicazione intercellulare e nella crescita dei tumori. La sua sovraespressione, possibilmente dettata da un'<strong>anomala fusione dei geni NTRK</strong> (che codificano per questi recettori) con altri geni, porta ad una amplificazione del segnale e quindi ad una aumentata probabilità di sviluppare il cancro in vari distretti dell'organismo. Larotrectinib, inibendo i recettori Trk, interrompe la via di segnalazione ed impedisce al cancro di accrescersi.</p> <p>Come chiaramente sottolineato da <a href="https://www.loxooncology.com/pipeline/larotrectinib"><strong>Loxo Oncology</strong></a>, l'azienda che ha acquistato i diritti di vendita del candidato farmaco nel 2013 (da Array Biopharma) e che ne ha promosso i trial clinici, il farmaco è stato esplicitamente progettato per essere selettivo, nella convinzione che riducendo il più possibile la possibilità di inibire bersagli non desiderati (cioè off-target, che nel caso di inibitori di chinasi possono essere verosimilmente altre chinasi) migliorassero le performance del farmaco stesso. Al momento non ci sono altri candidati farmaci o farmaci ugualmente selettivi.</p> <hr /> <p>Cover: Nell'immagine di testa una mia rappresentazione tratta dal complesso cristallografico di TrkA chinasi ed il suo ligando, la 1-[(3S,4R)-4-[3,4-bis(fluoranyl)phenyl]-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-(5-ethoxy-4-methyl-2-phenyl-pyrazol-3-yl)urea</p> <p>Fonti:</p> <p><a href="https://www.loxooncology.com/pipeline/larotrectinib">Loxo Oncology</a></p> <p><a href="https://www.arraybiopharma.com/discovery-collaborations/selected-collaborations/loxo-oncology/">Array Biopharma</a></p> <p><a href="http://science.sciencemag.org/content/356/6343/1111">Science</a></p> <p><a href="https://www.rcsb.org/structure/5h3q">RCSB: 5H3Q</a></p> Tue, 27 Nov 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/metanalisi-su-50-mila-genomi-individua-per-la-prima-volta-i-geni-coinvolti-nel-disturbo-da-deficit-dellattenzione/ https://digressions.zwit.link/2018/metanalisi-su-50-mila-genomi-individua-per-la-prima-volta-i-geni-coinvolti-nel-disturbo-da-deficit-dellattenzione/ <p>Su <a href="https://www.nature.com/ng/">Nature Genetics</a> è stato pubblicato un articolo in cui si riporta per la prima volta l'individuazione di una serie di geni associati all'<strong>ADHD</strong> (disturbo da deficit di attenzione e iperattività) in uno studio genome-wide, cioè condotto ricercando le corrispondenze statisticamente significative in <strong>interi genomi</strong>.</p> <p>L'ADHD è un disturbo del comportamento altamente ereditabile che colpisce il 5% della popolazione infantile ed il 2.5% di quella adulta.</p> <p><img src="locisignificativi.jpg" alt="12 loci significativi rilevanza statistica ADHD attenzione deficit" title="Manhattan Plot che mette in evidenza i 12 loci significativi" /></p> <p>Il fatto che lo studio sia <strong>genome-wide</strong>, va specificato perché di solito in studi simili la ricerca di queste corrispondenze è orientata a regioni particolari poiché considerate potenzialmente coinvolte, quindi si parte da un'ipotesi (più o meno strutturata) e si cercano correlazioni utili a confermarla o confutarla. Negli studi genome-wide si inseriscono in banca dati i genomi interi, in maniera del tutto acritica, poi si traggono conclusioni.</p> <p>In questo articolo pubblicato da Nature si riporta una meta-analisi effettuata su un campione di 20.183 individui cui è stato diagnosticato l'ADHD ed un gruppo di controllo di 35.191 persone. Sono stati individuati ben <strong>12 loci indipendenti</strong> associati al disturbo, cosa di per sé molto utile a capire la biologia che sta alla base. Molti di questi loci sono collocati su geni implicati nei processi di neurosviluppo o vicino ad essi, inclusi FOXP2, SORCS3 e DUSP6. I dati sono stati resi pubblici per ulteriori studi che gli stessi autori auspicano possano arricchire il dataset di base, orientandosi sui loci indicati da questo primo genome-wide.</p> <hr /> <p>Fonti:</p> <ul> <li><a href="https://www.nature.com/articles/s41588-018-0269-7">Nature</a></li> <li><a href="http://www.rcsb.org/structure/2A07">RCSB</a></li> </ul> <p>Cover: una mia rielaborazione del complesso cristallografico Foxp2-DNA. Come dicevamo nell'articolo FOXP2 è stato individuato come gene coinvolto nel processo di neurosviluppo la cui compromissione potrebbe essere correlata allo sviluppo dell'ADHD.</p> Thu, 22 Nov 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/daurismo-glasdegib-nuovo-farmaco-per-il-trattamento-della-leucemia-mieloide-acuta/ https://digressions.zwit.link/2018/daurismo-glasdegib-nuovo-farmaco-per-il-trattamento-della-leucemia-mieloide-acuta/ <p>La piccola molecola che vedete qui in basso si chiama <strong>glasdegib</strong> ed è la protagonista di ben quattro trial clinici, di cui tre al momento ancora in corso ed uno conclusosi per il meglio, dato che il farmaco è stato approvato da #FDA (Food and Drug Administration), l'ente regolatorio che si occupa dell'approvazione dei farmaci negli USA, per un utilizzo quale chemioterapico nel trattamento della leucemia mieloide acuta in adulti dai 75 anni in su o su pazienti con complicazioni dovute ad altre patologie croniche, che precludano quindi al paziente l'uso della chemioterapia intensiva. Sia in quest'ultimo caso, infatti, che in pazienti particolarmente anziani, la chemioterapia intensiva è insostenibile per la pesantezza degli effetti collaterali e le tossicità associate.</p> <p><img src="glasdegib.jpg" alt="Glasdegib struttura chimica" title="Glasdegib | dithered" /></p> <p>Il glasdegib è stato approvato in una formulazione con basse dosi di <strong>citarabina</strong> e sarà venduto come <strong>Daurismo</strong> dalla <strong>Pfizer</strong>, che si è occupata di tutto lo sviluppo.</p> <p><img src="citarabina.jpg" alt="Citarabina struttura chimica" title="Citarabina | dithered" /></p> <p>Glasdegib è un inibitore del pathway di <strong>Sonic hedgehog</strong> (sì, si chiama proprio come Sonic, quello del videogioco di SEGA), che è sovrespresso in molti tipi di cancro. In particolare il target è dato dal recettore smoothened, così come altri farmaci che agiscono sullo stesso pathway (ma non pensate che si tratti di farmaci particolarmente vecchi: il primo è stato approvato sicuramente dopo il 2010).</p> <p>L'inibizione di questa proteina transmembrana causa il blocco della trascrizione di due fattori utili al tumore. Ostacolandone l'espressione, si ostacola anche lo sviluppo del tumore stesso, dato che sono legati alla proliferazione cellulare. In cellule sane, l'espressione stessa della proteina <strong>smoothened</strong> (SMO) è ostacolata da un'altra proteina transmembrana, chiamata Patched, che però è a sua volta inibita in condizioni di carcinogenesi.</p> <p><img src="5l7d-0-chimera-tm-depthcue-1000-1000.png" alt="Smoothened protein structure" title="Struttura della proteina transmembrana Smoothened complessata con colesterolo | dithered - colorized" /></p> <p><cite> - RCSB Protein Data Bank </cite></p> <p>Gli effetti collaterali di glasdegib, così come di tutta la classe degli <strong>inibitori SMO</strong>, sono davvero blandi, soprattutto se paragonati agli effetti della chemioterapia intensiva.</p> <p>La leucemia mieloide acuta è una forma di cancro a rapida progressione che si genera nel midollo osseo e genera un abnorme quantità di leucociti che si riversano nel sangue. Il National Cancer Institute (NCI) stima che nel 2018 a circa 19.520 persone sia stata diagnosticata la patologia e che circa la metà di queste sia deceduta a causa della stessa. Studi randomizzati condotti su 111 pazienti, paragonando la sopravvivenza media tra i pazienti cui veniva somministrata solo citarabina e quelli cui veniva somministrata la formulazione con il glasdegib, hanno restituito risultati molto chiari: nei secondi i margini di sopravvivenza erano circa raddoppiati. Pfizer ricorda però che si tratta di un teratogeno e che quindi non va assolutamente utilizzato su #donne gravide, per cui, oltre ai test preliminari, si raccomanda alle pazienti di assumere contraccettivi per tutta la durata della terapia.</p> <p>Al momento sono in corso i trial per le seguenti patologie:</p> <ul> <li>mielofibrosi</li> <li>sindrome mielodisplastica</li> <li>leucemia cronica mielomonocitica</li> </ul> <p>Non resta che aspettare i prossimi risultati.</p> <hr /> <p>Fonte:</p> <p><a href="https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm626443.htm">FDA</a></p> <p><a href="http://www.rcsb.org/structure/5L7D">RCSB</a></p> Wed, 21 Nov 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/gamifant-emapalumab-il-primo-farmaco-contro-la-linfoistiocitosi-ematofagica/ https://digressions.zwit.link/2018/gamifant-emapalumab-il-primo-farmaco-contro-la-linfoistiocitosi-ematofagica/ <p>Il farmaco appena approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) è un anticorpo monoclonale anti-IFNγ sviluppato dalla <a href="https://www.novimmune.com/en/pipeline/emapalumab-ni-0501.html">Novimmune</a>, quindi una macromolecola (<strong>emapalumab</strong>) che va a contrastare gli effetti tossici dovuti ad eccessive quantità di <strong>interferone-γ</strong> e quindi utile nel trattamento della linfoistiocitosi ematofagica (hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH). Si tratta di una rara patologia del sistema immunitario, conosciuta anche come sindrome da attivazione macrofagica (MAS), i cui effetti si manifestano tipicamente già nel bambino e per la quale fino ad oggi non esisteva un farmaco dedicato.</p> <p>La sindrome comporta una disfunzionalità grave di certi linfociti, i quali diventano iperattivi ed iniziano a rilasciare un numero abnorme di <strong>citochine</strong> (molecole pro-infiammatrici). Queste portano ad una infiammazione sistemica che comporta danni gravi ad organi del malato, come il fegato, il cervello ed il midollo osseo. In poche parole il sistema immunitario aggredisce in maniera abbastanza generica l'organismo stesso. Si parla di linfoistiocitosi ematofagica familiare quando è ereditata dal genitore, ma la malattia può essere contratta anche per cause non ereditarie. I sintomi tipicamente si manifestano già nel primo anno di vita ed includono febbre, ingrossamento del fegato o della milza ed eritrocitopenia (carenza di globuli rossi). Se non trattata, la malattia è letale, mentre con le migliori cure utilizzate finora non si è comunque stati in grado di superare la soglia del 40-50% di tasso di mortalità.</p> <p><img src="complesso-inf.jpg" alt="Modello Ribbon di IFNγ" title="Modello di un complesso proteico di IFNγ | dithered - colorized" /></p> <p>Il farmaco prende di mira una citochina in particolare, l'interferone-γ, secreta da cellule <strong>Natural Killer (NK)</strong>, Natural Killer T (NKT), così come dai linfociti CD4± e CD8±, utilissima (in quantità fisiologiche) per contrastare infezioni virali e batteriche intracellulari. Quantità particolarmente elevate sono associate, oltre che a questa sindrome, anche a lupus, diabete insulina-dipendente ed artrite, tra le altre.</p> <p>L'efficacia di <strong>Gamifant</strong> è stata studiata in un trial clinico di 27 pazienti pediatrici con confermato o sospetto HLH familiare, sia tra chi stava già seguendo le terapie convenzionali e sia tra gli intolleranti alle stesse terapie. L'età media dei pazienti era di un anno. Lo studio ha mostrato un 63% di pazienti che hanno sperimentato un responso positivo ed un 70% che è stato in grado di procedere col trapianto di staminali.</p> <p><img src="hemagala.jpg" alt="Microscopia Eritrociti Macrofagi Linfoistiocitosi Ematofagica Sindrome Macrofagica" title="Eritrociti fagocitati dai macrofagi, osservati al microscopio ottico." /></p> <p>In studi preclinici Novimmune ha dimostrato che neutralizzare IFNγ nel modello animale ha portato ad una normalizzazione dei parametri clinici e quindi ad una riduzione dell'incidenza di morte, mentre l'inibizione di citochine differenti non garantiva risultati simili.</p> <p>Gli effetti collaterali più comuni che sono stati riscontrati includono ipertensione, ipopotassemia, febbre e, in modo del tutto non sorprendente, <strong>infezioni</strong>. Inibendo l'interferone, infatti, ostacoliamo l'attività del sistema immunitario anche contro i patogeni, infatti i pazienti durante il trattamento <strong>non</strong> devono ricevere somministrazioni di vaccini vivi e dovrebbero essere monitorati costantemente e con attenzione, durante tutta la durata della terapia.</p> <hr /> <p>Fonti:</p> <ul> <li><a href="https://www.novimmune.com/en/pipeline/emapalumab-ni-0501.html">Novimmune</a></li> <li><a href="https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm626263.htm">FDA</a></li> <li>Immagine da <a href="https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/28/Hemophagocytic_syndrome_-_cropped_-_very_high_mag.jpg">Wikimedia</a></li> </ul> Thu, 15 Nov 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/studi-di-genomica-comparativa-tracciano-la-strada-per-nuovi-antiparassitari/ https://digressions.zwit.link/2018/studi-di-genomica-comparativa-tracciano-la-strada-per-nuovi-antiparassitari/ <p>Le infezioni parassitarie affliggono più di 1 miliardo di persone, tipicamente cittadini di nazioni sottosviluppate o in via di sviluppo. Molti malati, a causa della scarsità di strumenti disponibili, sono costretti a vivere con le conseguenze dell'infezione per tutta la loro vita: <strong>dolore cronico</strong>, disabilità, perdita di produttività. Per questa ragione le infezioni parassitarie vanno considerate come un <strong>problema sanitario ed economico globale</strong> e va data loro la massima importanza.</p> <p>In questo quadro si inserisce il bisogno di nuovi farmaci, come spiega Peter Hotez, decano della Scuola Nazionale di Medicina Tropicale al College Baylor di Medicina. Spesso la mancanza di coinvolgimento da parte delle industrie farmaceutiche determina una difficoltà insormontabile per lo sviluppo degli antiparassitari, soprattutto per l'impossibilità economica nel portare avanti i trial clinici.</p> <p>Allora che si fa quando mancano i fondi per i trial clinici? Non li si fa. O meglio: si approfitta di chi li ha già fatti. Un gruppo internazionale di ricercatori vorrebbe capire se sia possibile riproporre farmaci già approvati (che quindi non hanno bisogno di tutti i trial, dato che almeno fino alla fase II sono stati già superati) per colpire tenie, anchilostomi ed altre piccole ed infide creature che mandano il nostro sistema immunitario in frantumi. Per rispondere alla domanda si sono rivolti al genoma, anzi al numero sconcertante di <strong>81 GENOMI</strong>.</p> <p>Dopo aver sequenziato 45 nuovi genomi di vermi differenti, Avril Coghlan, un bioinformatico del Wellcome Sanger Institute, ha combinato, insieme ai suoi colleghi, le informazioni ottenute con quelle già possedute di altri 36 parassiti. Hanno elaborato questi dati con un software che li ha aiutati ad identificare vaste famiglie di geni presenti in vermi parassiti che potrebbero non essere presenti in vermi innocui.</p> <p><img src="41588_2018_262_Fig1_HTML.jpg" alt="Grafico Diagramma Filogenesi Massima Similarità Likelihood" title="Diagramma di filogenesi di massima similarità (maximum-likelihood) basato sull'analisi di un datbase con 21.649 siti amminoacidici da 202 proteine ortologhe (dissimili, non paragonabili) a singola copia presenti in almeno 23 specie. Da Nature: vai alle fonti per i dettagli" /></p> <p>Il gruppo, chiamato l'<strong>International Helminth Genomes Consortium</strong>, ha rilasciato i risultati delle prime scoperte della ricerca ed ha reso i genomi disponibili sul WormBase Parasite. Sono stati individuati target utili al processo di drug discovery in dozzine di specie, tra platelminti e nematodi, che infettano sia umani che bestiame.</p> <p>Tra i target meglio conosciuti si annoverano la Glicogeno fosforilasi (nello stesso pathway della glicogeno fosforilasi fosfatasi, target del <strong>niridazolo</strong>, antiparassitario già approvato) e la Catepsina B, una proteasi lisosomiale, ma si contano ben 289 target scelti, di cui 40 a priorità elevata. Tra questi anche proteine utili al verme per digerire, la cui inibizione determinerebbe un abbandono &quot;volontario&quot; dell'ospite da parte del parassita stesso.</p> <p>Si sono basati su questi target per individuare una lista di <strong><em>1200 molecole</em></strong> che hanno grandi possibilità di inibirli. Tra queste molecole lo <strong>zolmitriptan</strong>, usato nel trattamento dell'emicrania, ed <strong>odanacatib</strong>, un farmaco per il trattamento dell'osteoporosi <a href="https://www.aboutpharma.com/blog/2016/09/02/merck-blocca-la-sperimentazione-odanacatib-sale-rischio-ictus/">mai entrato in commercio</a> perché colpevole di aver determinato un aumento dell'incidenza di ictus in fase III, nonostante i benefici effettivi. Detto ciò, sarebbe senz'altro da considerare l'idea di un'assunzione acuta come antiparassitario, perché l'aumento dell'incidenza diventa rilevante solo con assunzioni su lunghi periodi di tempo ed il rapporto tra pro e contro sarebbe senz'altro sbilanciato verso i pro, in questo caso.</p> <blockquote> <p>&quot;Nonostante la migliore scommessa sia quella di trovare farmaci già approvati che siano in grado di agire anche come antiparassitari, è anche intellettualmente stimolante l'idea di individuare target totalmente nuovi per cui sviluppare degli <strong>hit molecolari</strong> ad hoc&quot;</p> </blockquote> <p>spiega Makedonka Mitreva, uno dei ricercatori che dirige il gruppo di ricerca. E come darle torto.</p> Sat, 10 Nov 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/yupelri-anticolinergico-contro-la-broncopneumopatia-cronica-ostruttiva/ https://digressions.zwit.link/2018/yupelri-anticolinergico-contro-la-broncopneumopatia-cronica-ostruttiva/ <blockquote> <p>La broncopneumopatia cronica ostruttiva (Bpco) è una malattia dell'apparato respiratorio caratterizzata da un'ostruzione irreversibile delle vie aeree, di entità variabile a seconda della gravità. La malattia (nota in inglese come Copd, Chronic obstructive pulmonary disease) è solitamente progressiva ed è associata a uno stato di infiammazione cronica del tessuto polmonare. La conseguenza a lungo termine è un vero e proprio rimodellamento dei bronchi, che provoca una riduzione consistente della capacità respiratoria.</p> </blockquote> <p>(<a href="http://www.epicentro.iss.it/problemi/broncopneumopatia/broncopneumopatia.asp">Epicentro</a>)</p> <p>Per trattare una malattia tanto grave sarebbe necessario impedire alla radice la progressione dei fenomeni di ostruzione, ma questo non è stato finora possibile. La terapia perciò tende a concentrarsi sui sintomi, col semplice scopo di alleviare la sofferenza del paziente. A tal fine si ricorre all'<strong>ossigenoterapia</strong> (somministrazione di puro ossigeno mediante ventilazione meccanica) e si utilizzano dei broncodilatatori, principalmente di due classi:</p> <ul> <li>Beta-bloccanti</li> <li>Anticolinergici</li> </ul> <p>Il farmaco di cui parliamo, appena approvato da FDA (Food and Drug Administration), fa parte di quest'ultima categoria, ma presenta una peculiarità: basta una somministrazione al giorno! <strong>Yupelri</strong>, nome commerciale, è una formulazione di <strong>revefenacina</strong> nebulizzata, ossia che va assunta mediante apposito inalatore.</p> <p><img src="revefenacin-chemical-structure-s5258.jpg" alt="Revefenacina, struttura chimica" title="Revefenacina | dithered" /></p> <p>Rientra nella classe dei <strong>LAMA</strong> (Long-Acting Muscarinic Antagonist), poiché agisce sui <strong>recettori muscarinici</strong>, cioè recettori colinergici accoppiati a proteina G, differenti da quelli che si trovano nella muscolatura e nei gangli del sistema nervoso periferico, che invece sono detti nicotinici.</p> <p>A causa dell'intrinseca capacità broncodilatatrice del farmaco (che è ciò che cerchiamo di ottenere somministrandolo), quest'ultimo presenta degli effetti collaterali comuni dati dalle infezioni alle vie aeree superiori. Per questa ragione si consiglia ai pazienti di stare al passo con le vaccinazioni. Altri effetti collaterali comuni sono mal di testa e tosse.</p> <p>Il farmaco è stato sviluppato e testato da <a href="https://www.theravance.com"><strong>Theravance Biopharma</strong></a> in collaborazione con Mylan, che si occuperà della distribuzione sul territorio. Insieme le due aziende si dichiarano intenzionate ad impiegare la revefenacina in nuove formulazioni con altri attivi o con metodi di inalazione alternativi.</p> <hr /> <p>Fonti:</p> <ul> <li><a href="https://www.theravance.com/programs/respiratory">Theravance</a></li> <li><a href="http://www.epicentro.iss.it/problemi/broncopneumopatia/broncopneumopatia.asp">Epicentro</a></li> </ul> Wed, 07 Nov 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/dsuvia-dzuveo-uno-dei-piu-potenti-oppioidi-decolla-verso-una-nuova-formulazione/ https://digressions.zwit.link/2018/dsuvia-dzuveo-uno-dei-piu-potenti-oppioidi-decolla-verso-una-nuova-formulazione/ <p>A questo giro, <strong>FDA</strong> (Food and Drug Administration, che - per capirci - è l'ente che approva i farmaci negli USA, ma fa anche altro) arriva dopo <strong>EMA</strong> (circa il corrispondente europeo) nell'approvazione di un farmaco di cui conosciamo benissimo l'attivo, ma che attualmente troviamo solo in formulazioni liquide per somministrazione endovenosa ed epidurale.</p> <p>L'attivo in questione è il <strong>Sufentanil</strong>, un potentissimo analgesico, fino a <strong><em>1000 volte più potente della morfina</em></strong>, usato principalmente per il dolore cronico e l'anestesia. Là dove servirebbero 30 mg di morfina, il sufentanil sarebbe in grado di agire con soli 10 <strong>micro</strong>grammi: non è il tipico farmaco da banco, insomma.</p> <p><img src="480-dithered-531px-sufentanil-svg.png" alt="Sufentanil struttura chimica" title="Sufentanil, variante sintetica del Fentanil - dithered" /></p> <p>La settimana scorsa #FDA ha approvato la vendita di <strong>DSUVIA</strong>, cioè la formulazione solida e <strong>sublinguale</strong> del Sufentanil, ideato per dare rapida analgesia in caso di dolore severo acuto nei casi in cui altre terapie risulterebbero inadeguate. I vantaggi sono tre e sono enormi:</p> <ul> <li>Migliora la compliance, perché evitiamo le iniezioni</li> <li>Annichiliamo le possibilità di errori nella somministrazione del farmaco, che possono capitare e capitano, anche se raramente.</li> <li>Il profilo farmacocinetico del sufentanil fa sì che la diffusione per via sublinguale non generi il picco plasmatico di breve durata che invece si osserva per via endovenosa.</li> </ul> <p>Si assume con un applicatore sublinguale monouso ma le circostanze di somministrazione rimangono simili, quindi va utilizzato in ospedale, guardia medica e simili per contrastare il dolore severo ed acuto.</p> <p>In Europa DSUVIA è stato approvato come <strong>DZUVEO</strong> da EMA a Giugno, ma si tratta dello stesso farmaco, venduto dalla stessa azienda, <a href="http://www.acelrx.com">AcelRx</a>. </p> <p>Ci aspettiamo di trovarlo sul mercato per il prossimo anno.</p> <hr /> <p>Fonti:</p> <ul> <li><a href="http://ir.acelrx.com/news-releases/news-release-details/acelrx-announces-fda-approval-dsuviatm">AcelRx</a></li> </ul> Sun, 04 Nov 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/hyrimoz-anticorpo-monoclonale-contro-lartrite-reumatoide/ https://digressions.zwit.link/2018/hyrimoz-anticorpo-monoclonale-contro-lartrite-reumatoide/ <p><strong>Adalimumab</strong>, il principio attivo di Hyrimoz, è un inibitore del <strong>TNF (tumor necrosis factor)</strong>, una proteina sovrespressa in certe malattie autoimmuni, tra cui l'<strong>artrite reumatoide</strong>, la <strong>psoriasi a placche</strong>, il morbo di Crohn e la colite ulcerosa.</p> Wed, 31 Oct 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/putresceina-la-responsabile-dellodore-di-morte/ https://digressions.zwit.link/2018/putresceina-la-responsabile-dellodore-di-morte/ <p>È <strong>Halloween</strong>, quindi magari state facendo la fila da qualche parte, sperando di ottenere un qualche drink scadente in zone rumorose oppure state giocando di ruolo in qualche cantina con le zucche decorate o, invece... no, va be', non sono Aranzulla e quindi mi fermo qua, ma il punto è che ho sentito il dovere morale di scrivere questo post perché prima dello scoccare della mezzanotte vi ricordasse quanto può essere semplice la struttura dell'ORRORE, quello fetido e maleodorante che intaserebbe le vostre narici nel caso in cui doveste essere catturati da un'orda durante un'apocalisse zombi.</p> <blockquote> <p>&quot;Questa, una della poliammine più semplici prodotte dal metabolismo amminoacidico, è una delle molecole responsabili dell'&quot;odore di morte&quot;, dato che si sviluppa nelle prime fasi di decomposizione del cadavere&quot;</p> </blockquote> <p>Oltre a queste creature orrorifiche, a ricordarci il legame tra la vita e la morte è anche l'ironica somiglianza strutturale e, soprattutto, in termini di odore, tra la <strong>putresceina</strong> (così come la cadaverina) e la spermina, poliammina che si può trovare nello sperma umano. Bene, ora potete godervi la festa.</p> Thu, 25 Oct 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/xofluza-primo-farmaco-monodose-contro-linfluenza/ https://digressions.zwit.link/2018/xofluza-primo-farmaco-monodose-contro-linfluenza/ <p>Il virus dell'influenza (IFV) causa ogni anno pandemie globali di influenza, che determinano ingenti perdite socioeconomiche, un notevole carico sulle strutture ospedaliere dato da milioni di ricoveri (tra i 3 ed i 5 milioni i casi più seri) e <strong>fino a 650.000 morti</strong>.</p> <p>L'annuale depotenziamento dei vaccini (dovuto alla rapida evoluzione dei ceppi virali) e l'emergente resistenza ai farmaci a disposizione ci costringe a sviluppare inibitori supplementari che agiscano sulle proteine del virus più conservate (e che quindi tenderanno ad evolversi più lentamente). Ovviamente sarebbero preferibili delle piccole molecole assumibili oralmente e non costosissimi farmaci biotecnologici da assumere per via parenterale.</p> <p>Nel corso dell'ultimo decennio numerosi sforzi sono stati fatti per sviluppare farmaci di questo tipo e si è trattato di sforzi che hanno già dato i loro frutti: pensate al <strong>Tamiflu</strong> (oseltamir), commercializzato da Roche, la stessa Roche che oggi ha annunciato l'approvazione da #FDA del <strong>baloxavir marboxil</strong> (nome commerciale: <strong>Xofluza</strong>) per il trattamento acuto dell'influenza. </p> <p><img src="800px-baloxavir-marboxil-svg.png" alt="Baloxavir marboxil struttura chimica" title="Baloxavir Marboxil | dithered" /></p> <p>Xofluza va assunto per via orale e, a differenza del Tamiflu che necessita di due dosi giornaliere per cinque giorni, è in grado di annientare il virus con <strong>una sola dose</strong> ed in poco più di 24 ore (negli adulti), rispetto alle 72 di tutti gli altri antinfluenzali in commercio, Tamiflu incluso. Xofluza si è dimostrato efficace contro un grande spettro di virus dell'influenza, inclusi i ceppi resistenti all'oseltamivir e quelli aviari (H7N9, H5N1) in studi non-clinici.</p> <blockquote> <p>&quot;Se i pazienti assumono il farmaco entro le 48 ore dall'inizio dei sintomi, una dose di Xofluza potrà ridurre significativamente la durata della malattia e dei sintomi annessi.&quot;</p> </blockquote> <p>Asserisce Sandra Horning, direttore medico operativo della Roche e capo del Global Product Development.</p> <p>Il farmaco agisce mediante l'inibizione delle <strong>PA endonucleasi</strong> (polymerase acidic endonuclease), ossia ostacolando l'attività di un complesso metallo-enzimatico che gioca un ruolo cruciale nella replicazione del virus dell'influenza (IFV). </p> <p>Per capire più nel dettaglio vediamo brevemente come si comportano i virus dell'influenza: essi prendono di mira le cellule polmonari e soprattutto i loro sistemi di replicazione per sfruttarli a proprio vantaggio. Per riuscire in questo intento sfruttano un enzima (la PA endonucleasi) che va ad afferrare l'mRNA che la cellula utilizza per la traduzione delle proprie proteine e separa le estremità dalla parte centrale. Quest'ultima viene sostituita da RNA virale, mediante un meccanismo che viene chiamato &quot;<strong>cap-snatching</strong>&quot;. Questo enzima è una &quot;nucleasi&quot; perché è in grado di tagliare gli acidi nucleici (l'RNA), è &quot;endo-&quot; perché si occupa delle parti più interne. In questo modo i virus replicano buona parte delle proprie componenti, finché non mettono in gioco un altro enzima, chiamato <strong>neuroaminidasi</strong>, che è necessario per allontanarsi dalla cellula ospite e diffondersi in circolo.</p> <p>A differenza del Tamiflu ed altri farmaci che agiscono come inibitori della neuroaminidasi, impedendo al virus di diffondersi, Xofluza opera a monte, impedendo la replicazione delle componenti del virus. Inoltre, agendo con una sola dose, è più improbabile che si sviluppino meccanismi di resistenza dovuti ad una erronea ed improvvisa interruzione della terapia.</p> <p>Xofluza è stato approvato a seguito di uno studio di fase III chiamato <strong>CAPSTONE-1</strong>, che ha confrontato l'efficacia del baloxavir (monodose) alla somministrazione di oseltamivir 75 mg (due volte al giorno per cinque giorni, come da terapia standard), su persone comunemente sane ma in momentaneo stato di influenza. A sua volta questo studio ne seguiva un altro di fase II che confrontava, nelle stesse condizioni, baloxavir con un placebo. Xofluza ha dimostrato una efficacia comparabile a quella di oseltamivir (ma, lo ribadiamo, con una singola somministrazione) ed effetti collaterali comparabili a quelli del placebo (quindi un'eccezionale sicurezza ed una buona tolleranza).</p> <p>Xofluza è stato scoperto da <strong>Shionogi &amp; Co</strong>. ed è stato successivamente sviluppato e commercializzato globalmente in collaborazione con il gruppo Roche (che include Genentech negli USA). I termini prevedono che <strong>Roche</strong> mantenga i diritti sul mercato globale ad esclusione del Giappone e del Taiwan, che saranno invece mantenuti da Shionogi &amp; Co. Xofluza era stato già approvato nel febbraio di quest'anno dal ministero giapponese della salute per il trattamento di tipo A e B in pazienti adulti e pediatrici ed è infatti già in commercio da qualche mese. Sul nostro mercato, invece, arriverà verosimilmente il prossimo anno, nel 2019.</p> <hr /> <h2 id="fonti">Fonti:<a class="zola-anchor" href="#fonti" aria-label="Anchor link for: fonti">§</a> </h2> <p><a href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28118010">NCBI</a></p> <p><a href="https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2018-10-24.htm">Roche</a></p> Tue, 23 Oct 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/lenzima-della-cacca-e-dellalito-cattivo/ https://digressions.zwit.link/2018/lenzima-della-cacca-e-dellalito-cattivo/ <p>Nulla è bello come il dolce fetore del successo.</p> Fri, 19 Oct 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/inibitori-di-aars/ https://digressions.zwit.link/2018/inibitori-di-aars/ <p>Torniamo a parlare di '<strong>antibiotico-resistenza</strong>. Circa un anno fa, introducendo un interessante nuovo antibiotico, la <a href="https://digressions.zwit.link/2017/teixobactina/"><strong>teixobactina</strong></a>, definivamo il problema in questi termini:</p> <blockquote> <p>L'antibiotico-resistenza è un fenomeno in espansione, un'espansione rapida a tal punto che la ricerca di nuovi antibiotici non è stata sinora in grado di introdurre una quantità di farmaci adeguata a contrastare il fenomeno nella clinica di tutti i giorni.</p> </blockquote> <h2 id="appunti-sulla-progettazione-di-un-antibiotico">Appunti sulla progettazione di un antibiotico<a class="zola-anchor" href="#appunti-sulla-progettazione-di-un-antibiotico" aria-label="Anchor link for: appunti-sulla-progettazione-di-un-antibiotico">§</a> </h2> <p>Principalmente distinguiamo tre meccanismi mediante cui i batteri sviluppano resistenza nei confronti dei nostri antibiotici:</p> <ul> <li>Modifica del target </li> <li>Superamento funzionale del target</li> <li>Formazione di nuovi ostacoli al raggiungimento del target (pompa d'efflusso, impermeabilità, inattivazione enzimatica)</li> </ul> <p>Nell'eludere la resistenza batterica dobbiamo tenere conto di questi tre punti e reagire di conseguenza, sviluppando vecchie classi di antibiotici, combinandone di esistenti, cercando nuove classi. Certo, le prime due vie sono più economiche da ogni punto di vista: costano meno, perché conosciamo già tutto dei nostri farmaci, e non ci fanno perdere tempo. D'altra parte è ovvio che sia più facile anche per i batteri eludere le nuove modifiche, poiché si va ad agire sempre sugli stessi meccanismi d'azione, quindi la strategia più proficua sul lungo periodo sarebbe senz'altro la più difficile: cercare e trovare nuove classi di farmaci.</p> <p>Questi nuovi antibiotici sono idealmente costretti a soddisfare tre criteri:</p> <ul> <li>Devono colpire un target vitale per la cellula batterica (se non uccidono il batterio di che antibiotici parliamo?)</li> <li>Il farmaco deve essere selettivo per quel target (o comunque non deve avere target indesiderati, detti off-target)</li> <li>Il batterio deve trovarsi in difficoltà (il più possibile) nell'elaborare nuove strategie di resistenza per mutazione</li> </ul> <p>Andiamo nell'ordine e individuiamo un target vitale per la cellula batterica: abbiamo bisogno di qualcosa con cui sia possibile interferire sfruttando piccole molecole (per piccole molecole si intende quelle aventi un <strong>peso molecolare inferiore ai 500 Da</strong>). Certamente non pensiamo a proteine strutturali o lipidi, la cui funzione non viene in alcun modo scalfita da piccole molecole, fatta eccezione per radicali, epossidi e, insomma, roba particolarmente reattiva (che evitiamo perché potenzialmente tossica). Ci rivolgiamo quindi ad enzimi e recettori, che sono target perfetti, dato che dispongono di una tasca sulla quale la nostra molecola può legarsi, solitamente ostacolando il legame di altre molecole endogene.</p> <p>Tra gli enzimi ed i recettori dobbiamo scartare quelli prodotti e sfruttati anche dalle cellule eucariotiche, poiché colpendo quelli otterremo effetti tossici anche per le nostre cellule: mai sfrutteremmo mostarde azotate per eliminare un batterio, il nostro DNA non è mica fatto con basi azotate diverse. Tolto in generale l'<strong>acido nucleico</strong> in sé, di cosa ha bisogno un procariote per vivere? Di sistemi per <strong>replicare il DNA!</strong> e questi presentano spesso differenze tra procarioti ed eucarioti, come nel caso delle vie anaboliche delle basi azotate. Insomma i procarioti generano nuovi &quot;mattoncini&quot; di DNA in maniera diversa rispetto agli eucarioti. Neanche a farlo apposta, questo è stato praticamente il primo target degli antibatterici di sintesi: proprio i sulfamidici, infatti, non fanno altro che interferire con la diipteroato sintetasi, agendo come inibitori competitivi ed ostacolando la sintesi dell'acido folico, fondamentale a sua volta per la replicazione del DNA. </p> <p>Il principe dei target di chemioterapici antibatterici, però, non è il folato, ma la <strong>parete cellulare</strong>, ideale poiché assolutamente inesistente nelle cellule eucariotiche e non è un caso che gli antibiotici più usati la prendano di mira. Tra questi troviamo i famosissimi beta-lattamici, che includono le ancor più famose <strong>penicilline</strong>. Un altro target sarebbe dato dalla membrana plasmatica, ma si tratta di membrane fosfolipidiche come le nostre! Non è ragionevole perciò aspettarsi un elevato indice terapeutico (alta selettività, non tossicità). Un esempio di antibiotici già commercializzati che inibiscono l'attività della membrana è dato dalle polimixine, ma si tratta infatti di farmaci piuttosto tossici, usati solo in circostanze molto particolari in cui si hanno poche alternative.</p> <p>Ci sono target però potenzialmente molto importanti e ancora meno esplorati della parete ed hanno a che fare con la sintesi di proteine, che è vitale in qualunque cellula, eucariotiche incluse, ma che si sviluppa su una pletora di vie metaboliche, spesso relativamente poco conservate. E qui veniamo al dunque: affinché la sintesi proteica riesca come previsto, è fondamentale che il <strong>t-RNA</strong> carichi un amminoacido, così da &quot;fornirlo&quot; al ribosoma come materiale di costruzione per la struttura primaria della proteina. Quindi possiamo prendere di mira le subunità ribosomiali (30S, 50S), cosa già affrontata da farmaci molto conosciuti ed utilizzati, come le tetracicline, ma possiamo anche concentrarci sul t-RNA in sé, impedendone la formazione. Su quest'ultima scia stanno nascendo i recenti inibitori di aaRS, ossia quei farmaci che hanno come target l'enzima che si occupa di accoppiare il t-RNA al proprio amminoacido corrispondente, così da costituire un complesso che potrà poi andare a posizionarsi sul ribosoma. Bloccando questa azione, la sintesi proteica risulterà pesantemente ostacolata, il che condurrà quasi sicuramente alla morte dell'organismo patogeno. </p> <p>Ricapitolando:</p> <ul> <li>Abbiamo bisogno di nuovi #antibiotici</li> <li>Meglio se con nuovi meccanismi d'azione</li> <li>Con le piccole molecole è meglio avere target che siano enzimi o recettori (sono più &quot;<strong>druggable</strong>&quot; di altre macromolecole biologiche)</li> <li>Potremmo interferire con la sintesi proteica</li> </ul> <h2 id="il-caso-degli-inibitori-di-aars">Il caso degli inibitori di aaRS<a class="zola-anchor" href="#il-caso-degli-inibitori-di-aars" aria-label="Anchor link for: il-caso-degli-inibitori-di-aars">§</a> </h2> <p>Una via per interferire con la sintesi proteica è data dall'impedire al t-RNA di caricare nuovi amminoacidi, operazione che viene effettuata dall'<strong>amminoacil-tRNA sintetasi (aaRS)</strong>, enzima presente praticamente in tutti gli organismi viventi ed in un buon numero di varianti, dato che la maggior parte di questi ne possiede almeno 20 tipi, cioè uno per ogni amminoacido. Tolti i 20 amminoacidi classici, ne conosciamo anche altri, per i quali esistono perciò specifici aaRS, tra cui la selenocisteina e la pirrolisina. Prima di scegliere il nostro aaRS come target, oltre a capire cosa fa, abbiamo bisogno di sapere come funziona e come è fatto.</p> <p>L'obiettivo dell'enzima è quello di catalizzare la creazione di un legame covalente tra una subunità di t-RNA ed un amminoacido specifico. Questo vuol dire che è necessario che riconoscano ben <strong>DUE</strong> substrati: il t-RNA e l'amminoacido. L'accoppiamento effettivo è dato da:</p> <ol> <li><strong>Attivazione del gruppo carbossilico</strong> amminoacidico mediante attacco nucleofilo sull'alfa-fosfato dell'ATP legato all'amminoacido, per cui si genera un aa-AMP e si libera un pirofosfato;</li> <li><strong>Esterificazione</strong> (sempre mediante attacco nucleofilo) tra un gruppo idrossilico del ribosio del t-RNA ed il carbossile attivato dell'amminoacido.</li> </ol> <p>Da un punto di vista strutturale è possibile distinguere due grandi classi di aaRS: da una parte una decina di aaRS che si occupano di una decina di amminoacidi, dall'altra un'altra decina di aaRS per l'altra decina di amminoacidi; fa eccezione lysRS (l'aaRS che si occupa della lisina), che è presente in entrambe le classi in due versioni differenti. Le differenze strutturali della tasca enzimatica nei due gruppi comportano una differenza non da poco nella catalisi:</p> <ul> <li>La classe I esterifica l'ossidrile in 2 del ribosio (del t-RNA)</li> <li>La classe II esterifica l'ossidrile in 3 del ribosio (del t-RNA)</li> </ul> <p><img src="aars-zwitterio-table.jpg" alt="Classificazione degli aaRS, tabella" title="Classificazione degli aaRS" /></p> <p>Sorprendentemente, la maggior parte degli organismi possiede entrambe le versioni di lysRS, ma molti archae e certi batteri posseggono solo la lysRS di classe I, per cui questo enzima rappresenta potenzialmente un validissimo target per lo sviluppo di antibiotici, ma fondamentalmente ogni aaRS può essere un valido target nelle giuste condizioni: prendiamo come esempio l'<strong>unico</strong> inibitore aaRS al momento già commercializzato, la <strong>mupirocina</strong>; ottimo per contrastare gram+, è adatto alla terapia contro specie resistenti come gli MRSA (stafilococchi meticillina-resistenti) ed è un inibitore dell'isoleucil-t-RNA-sintetasi (IleRS).</p> <p><img src="mupirocin-structure.png" alt="mupirocina" title="Struttura della Mupirocina | dithered" /></p> <h5 id="usi-clinici">Usi clinici:<a class="zola-anchor" href="#usi-clinici" aria-label="Anchor link for: usi-clinici">§</a> </h5> <blockquote> <p>Utilizzato solo come topico. Ottimo per lesioni cutanee da stafilococchi oppure come unguento nella terapia dell'eradicazione nasale dello Staphylococcus aureus in soggetti portatori. Quella calcica al 2% è anche utilizzata come prevenzione delle infezioni da catetere correlato in pazienti che eseguono emodialisi da catetere. (<a href="https://it.wikipedia.org/wiki/Mupirocina">Wikipedia</a>)</p> </blockquote> <p>Questo ovviamente perché l'IleRS è sfruttata anche dalle nostre cellule, per cui la presenza in circolo di quantità citotossiche di mupirocina avrebbe pesanti effetti collaterali, mentre l'uso topico è decisamente più sicuro a causa della meravigliosa barriera farmacocinetica che è la nostra pelle. Il maggiore problema di questa classe, comunque, è chiaro ed è la scarsa selettività. Possiamo rendere i farmaci maggiormente selettivi? Assolutamente sì, è possibile ed è già stato fatto. Ci riferiamo al caso dell'<a href="https://digressions.zwit.link/2018/albomicine-sintesi-totale/"><strong>albomicina</strong></a>, di cui abbiamo già parlato il mese scorso, e della <strong>Microcina C</strong> (McC).</p> <p><img src="albomycin.jpg" alt="Albomicina δ2" title="Albomicina δ2 | dithered" /></p> <p>L'albomicina è un SerRS, cioè un inibitore della seril-tRNA-sintetasi. La particolarità risiede nel fatto che agisce come &quot;cavallo di troia&quot; (<strong>trojan horse inhibitor</strong>), in quanto ha la porzione attiva protetta da un <strong>idrossammato sideroforo</strong> che viene idrolizzato (e quindi rimosso) solo a seguito di un trasporto attivo operato dal batterio, per cui si tratta di un vero e proprio <strong>profarmaco</strong>, che si attiva solo a seguito di una metabolizzazione specifica. Quindi, nonostante si tratti di un inibitore di un enzima di cui dispongono anche le nostre cellule, per ragioni farmacocinetiche risulta assolutamente selettivo per i batteri ed innocuo nei nostri confronti. Discorso simile va fatto per la Microcina C, che passa tramite trasportatore YejABEF e viene poi processato dalle amminopeptidasi cellulari. La Microcina C è un inibitore dell'aspartil-tRNA sintetasi (AspRS), attivo su molti Gram negativi, come <em>Escherichia coli</em>, Klebsiella, Salmonella, Shigella e Proteus.</p> <p>Molti composti naturali, come i precedenti, sono stati classificati quali inibitori di aaRS grazie ad high throughput screening, ma solo pochi di questi hanno raggiunto ad oggi i trials clinici. La mupirocina, unico composto della classe già in commercio, è provato dal fioccare delle numerose resistenze dovute alle mutazioni genetiche che riguardano il target proteico; sì, stiamo studiando nuovi farmaci che possano aiutare la mupirocina ad eludere i meccanismi di resistenza, ma la strategia al momento maggiormente auspicabile comprende la messa a punto di un inibitore &quot;multi-selettivo&quot;, in grado cioè di interferire con l'attività di vari aaRS contemporaneamente. Questi studi sono ancora allo stadio embrionale ma l'idea è quella di prendere come target IleRS, ValRS e LeuRS, per esempio, poiché si tratta di enzimi che hanno come substrati degli <strong>isosteri</strong> e quindi con siti enzimatici abbastanza simili.</p> <hr /> <p>Fonte: <a href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21968372">NCBI/PUBMED</a></p> Thu, 04 Oct 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/esposizione-fagica-phage-display/ https://digressions.zwit.link/2018/esposizione-fagica-phage-display/ <p>Smith e Winter ieri hanno vinto il Nobel per la chimica per questa tecnica, così come McCafferty. Il primo articolo pubblicato in merito risale al 1985; l'approccio mostrato è stato poi sviluppato ed adoperato tantissimo nella proteomica degli ultimi vent'anni. Perché? Come quasi sempre, perché c'era un problema da risolvere. In questo caso il problema aveva a che fare con la produzione di anticorpi: disponevamo della proteina espressa, ma all'interno di cellule murine (linfociti splenici di topo, precisamente) e in un miscelone con una miriade di altri tipi di anticorpi, quindi l'obiettivo era tanto semplice quanto ambizioso: <strong>individuare esclusivamente la proteina di interesse e correlarla al gene</strong>.</p> <p>Piccola retrospettiva sugli anticorpi: in verità non si tratta di una sola proteina, ma di un complesso. Principalmente distinguiamo una catena leggera ed una pesante, per cui questo gioco va fatto due volte. Ma noi già negli Ottanta sapevamo fare una raccolta &quot;differenziata&quot; perché le banche dati ci avevano mostrato che vi erano delle sorte di etichette sempre uguali che aprivano e chiudevano gli RNA messaggeri che codificavano per la leggera ed altri differenti ma sempre uguali tra loro che aprivano e chiudevano gli mRNA per la pesante. Perché parlo di mRNA e non di DNA? Troppo lungo da affrontare qui il problema, ma in verità l'interesse è individuare l'RNA messaggero, così da fare poi un complementare in DNA da innestare nel virione e quindi nel batterio: questo tipo di DNA si chiama cDNA. Ma chiudiamo qui la parentesi, o non la finiamo più. Il concetto è che <strong>vogliamo individuare quell'acido nucleico utile per infettare delle cellule (eucariotiche) in modo da far loro sintetizzare il nostro anticorpo a livello industriale</strong>.</p> <p>L'anticorpo può servire per tutta una serie di cose (ad esempio in analisi: avete presente i test di gravidanza? Ecco come fanno ad essere così sicuri), ma in questo caso l'obiettivo è prettamente farmaceutico: fare un anticorpo esclusivamente <strong>umanizzato</strong>, così da poterlo somministrare senza avere problemi di ipersensibilità (cioè senza risposte allergiche). Per scopi analitici sarebbe stato sufficiente sfruttare le murine e/o le chimeriche: in quel caso l'importante è che siano selettivi.</p> <p>Torniamo al nostro approccio d'esposizione fagica: se l'obiettivo è quello di individuare proteine e geni, in verità quel che vogliamo fare è <strong>screenare banche molto vaste di cDNA</strong>. Poco fa abbiamo detto che lo scopo ultimo è quello di &quot;innestare&quot; il gene nel DNA di una cellula eucariotica, ma quello lo si fa alla fine, dato che gestire le eucariotiche è molto più complesso (e costoso). Volendo fare lo screening, si opera su batteri, tipicamente su <em>E. coli</em>, ma dipende dalle necessità. Ed ecco perché parliamo di cDNA e non di DNA. Ve lo immaginate che succederebbe a trasformare un batterio con del DNA eucariotico? Esatto: niente di niente, perché il batterio non dispone della macchina molecolare adatta a tradurlo. Quindi noi partiamo dal messaggero e facciamo un DNA complementare, lo chiudiamo come fosse un plasmide e lo somministriamo al batterio in una forma che può tradurre. Siccome abbiamo a che fare coi batteri, come #virus sfruttiamo dei fagi (leggi: batteriofagi), nostri fedeli compagni in molti approcci di biologia molecolare.</p> <p><img src="phage-display-technology.png" alt="Esposizione fagica, Phage display" /></p> <ol> <li>Abbiamo costruito la <strong>libreria di cDNA</strong> ed i nostri fagi infettano i batteri; così facendo si moltiplicano. Il fago sfruttato non è un fago qualunque, ma è ingegnerizzato in modo tale da esprimere la proteina in superficie e conservare il gene che codifica per la proteina all'interno. Abbiamo così correlato genotipo e fenotipo.</li> <li><strong>Fissazione</strong>: ricordiamo che noi vogliamo costruire un anticorpo per una proteina che ABBIAMO a disposizione sin dall'inizio, per esempio un epitopo di qualche patogeno. Sfruttiamo questa proteina per costruire una colonna attraverso cui far passare i nostri fagi. Solo quelli che hanno espresso la proteina si attaccheranno al target sulla colonna. </li> <li><strong>Lavaggio</strong>: eliminiamo tutti i fagi che non si sono attaccati ai target.</li> <li><strong>Eluizione</strong>: raccogliamo tutti i fagi che invece si erano attaccati.</li> <li><strong>Amplificazione</strong>: infettiamo altri batteri con questi fagi e ripetiamo i punti precedenti 2 o 3 volte, così da ottenere solo quelli con la specificità maggiore per il target.</li> </ol> <p>A dirla così sembra semplice, ma nella pratica in realtà si affrontano una miriade di problematiche di difficile risoluzione, per cui negli ultimi decenni si è cercato il più possibile di semplificare la tecnica anche dal punto di vista laboratoristico con vari escamotage, variando i target, variando i fagi ecc.</p> <hr /> <p>Fonti varie e spesso personali, ma ho trovato online le seguenti pagine che possono aiutare l'approfondimento:</p> <ul> <li><a href="https://www.cusabio.com/c-20680.html">Recap delle tecniche con qualche esempio</a></li> <li><a href="http://www.actabp.pl/pdf/3_1998/705.pdf">Review del 1998</a></li> <li><a href="http://science.sciencemag.org/content/228/4705/1315">Primo articolo uscito su Science</a></li> <li><a href="https://ngsdataanalysis.com/technology/phage-display">Da qui ho preso l'immagine</a></li> </ul> Tue, 11 Sep 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/albomicine-sintesi-totale/ https://digressions.zwit.link/2018/albomicine-sintesi-totale/ <p>Nonostante il mondo ed i suoi abitanti continuino ad andare avanti come nulla fosse, l'<strong>antibioticoresistenza</strong> è un problema e chi se ne rende conto cerca di affrontarlo. È il caso di Yun He, dell'università di Chongqing (Cina), e colleghi, che sono andati a ripescare dal pozzo degli anni Quaranta le <strong>Albomicine</strong>, inizialmente denominate Griseina poiché isolate per la prima volta da Streptomyces griseus, microrganismo del suolo. La storia delle albomicine come farmaci non è particolarmente lunga, dato che sono state impiegate efficacemente come #antibiotici in Unione Sovietica negli anni '50, dopodiché il loro uso è stato del tutto abbandonato.</p> <p><img src="albomycin.jpg" alt="Albomicina" title="Albomicina δ2 | dithered" /></p> <p>Oggi la storia di questi composti può essere arricchita da un altro evento, dato che He e colleghi sono stati in grado per la prima volta di condurre una <strong>sintesi totale</strong> delle albomicine. Sì, era difficile come sembra, perché le molecole di questa classe sono piuttosto... elaborate. Da una parte della molecola infatti vi è una struttura tetrapeptidica siderofora (cioè in grado di <strong>chelare</strong> un atomo di ferro) e dall'altra troviamo una porzione tiozuccherina.</p> <p>E se solo una di queste parte fosse quella <strong>bioattiva</strong>? </p> <p>Mettiamo subito in chiaro un aspetto: la porzione tiozuccherina è molto idrofila, quindi incapace di oltrepassare da sola il doppio strato fosfolipidico della membrana. Pensare di adoperare solo la porzione tiozuccherina come farmaco sarebbe come pensare di usare la testata di un missile senza il propulsore posteriore, quindi del tutto inutile. </p> <p>Inoltre il sideroforo incrementa l'attività della porzione tiozuccherina sul target di più di 10.000 volte.</p> <p>Ok, quindi dobbiamo disporre di entrambe le porzioni, ma perché non estrarle dal batterio da cui abbiamo isolato il farmaco? Perché non è che si tratti di coli, quindi è difficile ottenere anche modeste quantità con una coltura di S. griseus. Qualche entusiasta di <strong>biotecnologie</strong> potrebbe obiettare: ma allora perché non farlo produrre a coli? Nessuno lo vieta, ma in letteratura non si trovano approcci di questo genere, quindi anche in questo caso bisognerebbe sbracciarsi le maniche e lavorare.</p> <p>Insomma i ricercatori si sono dovuti mettere in testa che non c'erano scappatoie perseguibili, per cui si sono buttati sulla #sintesi totale, mediante un approccio su due fronti. Hanno sintetizzato prima la porzione tiozuccherina, quindi l'hanno attaccata al tetrapeptide. E fin qui non sembra nulla di troppo complesso, ma non bisogna dimenticare la madre di tante fortune (e di tante imprecazioni): la <strong>stereochimica</strong>. La parte più complessa del lavoro deve essere stata infatti il mantenimento dei sei <strong>centri chirali</strong> consecutivi del tiozucchero, che i ricercatori hanno ottenuto con una complessa ed intelligente strategia di introduzione e rimozione di gruppi protettori.</p> <p>Come è ovvio, una sintesi di questo tipo si presta malissimo ad una produzione industriale a fini commerciali, ma è più che sufficiente per studiare e sviluppare analoghi che potrebbero migliorare la <strong>SAR</strong> (relazione struttura-attività) degli aspiranti farmaci, soprattutto dell'albomicina δ2, che s'è rivelata potente quanto ciprofloxacina, vancomicina e penicillina a seguito di test su vari ceppi di Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus, inclusi tre <strong>MRSA</strong> (quindi parliamo di ceppi notoriamente resistenti). L'albomicina δ2, in ultima analisi, potrebbe essere un validissimo <strong>lead</strong> per una nuova classe di alleati nella nostra guerra infinita contro i batteri patogeni.</p> Sun, 19 Aug 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/allucinogeno-ubiquitario-monografia-dmt/ https://digressions.zwit.link/2018/allucinogeno-ubiquitario-monografia-dmt/ <p>Nonostante sia relativamente oscura, l'N,N-dimetiltriptammina (DMT), è un'importante molecola nella psicofarmacologia, poiché rappresenta l'<strong>archetipo di tutti gli psichedelici serotoninergici con nucleo indolico</strong>. Infatti la sua struttura può essere ricondotta a quella di molecole più famose come la dietilammide dell'acido lisergico (<strong>LSD</strong>) e la <strong>psilocibina</strong>. A differenza di questi due composti, però, il DMT è ubiquitario, ossia è prodotto da una vasta gamma di specie animali e vegetali. </p> Tue, 17 Jul 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/inibitori-mtor-potenziano-sistema-immunitario/ https://digressions.zwit.link/2018/inibitori-mtor-potenziano-sistema-immunitario/ <p>L'invecchiamento e l'immunoregolazione (due processi legati ovviamente a doppio filo) potrebbero essere regolati da un ben determinato set di proteine intracellulari. Tra queste una protein-chinasi, la <strong>mTOR</strong>, che agisce a sua volta in qualità di subunità catalitica mediante due complessi multiproteici chiamati TORC1 e TORC2. Citando <a href="https://it.wikipedia.org/wiki/MTOR">Wikipedia</a>:</p> <blockquote> <p>La mTOR (acronimo di mammalian target of rapamycin, bersaglio della rapamicina nei mammiferi) è una <strong>protein-chinasi</strong> che fosforila serina e treonina che regola la crescita, la proliferazione, la motilità e la sopravvivenza delle cellule, la sintesi proteica e la trascrizione.</p> </blockquote> <p>L'inibizione del complesso <strong>TORC1</strong> ha determinato un aumento della vita media in ogni specie studiata ed ha migliorato la condizione dei soggetti con patologie correlate all'invecchiamento, incluso il declino delle funzioni immunitarie. Mannick et al. mostrano ora che basse dosi di TORC inibitori terapia su soggetti sani ed anziani diminuiscono l'incidenza di <strong>tutte le infezioni</strong>, migliorano la risposta alle vaccinazioni ed influiscono positivamente sull'<strong>immunità antivirale</strong>. Il trial è stato condotto su 264 persone a cui sono state somministrate basse dosi dei seguenti inibitiori per 6 settimane:</p> <ul> <li>RTB101 (agisce sul sito catalitico di mTOR)</li> <li>Everolimus (allosterico che colpisce il complesso TORC1)</li> </ul> <p><img src="pipelinetotal.jpg" alt="Pipeline mTOR" /></p> <p>Il potenziamento delle funzioni immunitarie è anche evidente in modelli di organismi immunodeficienti. L'ipotesi che l'effetto si trasli perfettamente dal modello animale a quello umano resta per il momento effettivamente tale, ossia un fatto da dimostrare, e ci vorrà tempo per avere qualche certezza in più. D'altra parte gli indizi di cui sopra giustificano un certo ottimismo. Secondo Matt Kaeberlein, un ricercatore dell'Università di Washington, questo studio indica una concreta possibilità che a beneficiare maggiormente del farmaco possano essere adulti di mezza età per terapie acute.</p> <p>Il farmaco è stato venduto l'anno scorso a <strong>resTORbio</strong> (già dalle maiuscole nel nome si intuisce la vocazione dell'azienda per mTOR), una startup di cui comunque Novartis è azionista.</p> <hr /> <p>Fonti:</p> <ul> <li><a href="http://stm.sciencemag.org/content/10/449/eaaq1564">Science</a></li> <li><a href="https://www.theguardian.com/science/2018/jul/11/trial-of-anti-ageing-drugs-that-rejuvenate-immune-system-hailed-a-success">Guardian</a></li> <li><a href="https://www.restorbio.com/">resTORbio</a></li> </ul> Mon, 11 Jun 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/terapia-con-staminali-per-lesioni-al-midollo-spinale/ https://digressions.zwit.link/2018/terapia-con-staminali-per-lesioni-al-midollo-spinale/ <p>Le cellule staminali del midollo osseo, se iniettate direttamente nel torrente circolatorio, possono aumentare le capacità di movimento e guarigione in ratti con danni al midollo spinale. Dal modello di ratto l'anno scorso si è passati a dei trial sugli esseri umani, i quali hanno sancito una vera e propria svolta, per lo meno dal punto di vista degli enti regolatori giapponesi.</p> Wed, 06 Jun 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/separazione-di-enantiomeri-con-colonna-hplc-magnetizzata/ https://digressions.zwit.link/2018/separazione-di-enantiomeri-con-colonna-hplc-magnetizzata/ <p>Non è certo facile separare due enantiomeri partendo da un racemato - e spesso nemmeno partendo da una soluzione enantiomericamente arricchita, ma la difficoltà dell'impresa è direttamente proporzionale alla sua necessità. </p> Sun, 18 Feb 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/malacidine/ https://digressions.zwit.link/2018/malacidine/ <p>Nonostante la grande disponibilità di antibiotici, le infezioni rimangono una causa delle maggiori cause di morte, se guardiamo non solo al &quot;mondo occidentale&quot; ma all'intero pianeta. In assenza di nuove terapie, il tasso di mortalità dovuto ad infezioni non curabili da qui al 2050 potrebbe - prescindendo dall'ipotizzare nuove scoperte sostanziali - diventare il decuplo.</p> Tue, 13 Feb 2018 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2018/vetro-capace-dautoripararsi-un-nuovo-polimero-per-smartphone-piu-robusti/ https://digressions.zwit.link/2018/vetro-capace-dautoripararsi-un-nuovo-polimero-per-smartphone-piu-robusti/ <p>Così ti sei ripromesso che con il prossimo smartphone ti saresti equipaggiato di triplo schermo protettivo in vetro temperato, custodia in titanio e fibra di carbonio, magari cover in kevlar. Ma non l'hai fatto. E giorno per giorno vivi col terrore che la stessa violenza possa colpire sul muso il tuo compagno di viaggio e di chiamate. Beh, forse la chimica sta per fornirci ancora una volta i mezzi per superare i nostri incubi peggiori.</p> <p>Dei ricercatori giapponesi sostengono di avere sviluppato un nuovo tipo di <strong>vetro che può autorigenerarsi a seguito di rotture e crepe di vario tipo</strong>. Il vetro sarebbe costituito da un polimero a basso peso molecolare, una <strong>poli(eter-tiourea)</strong>, che - mediante legami a ponte idrogeno, ossia non covalenti - garantisce una fusione dei pezzi separati senza bisogno di portare il vetro alle elevate temperature che sono necessarie nel caso dei tipici vetri attualmente utilizzati.</p> <p>La ricerca è stata pubblicata su Science dal team di ricercatori del Professor Aida Takuzo, dell'Università di Tokyo: &quot;Elevata robustezza e capacità d'autoriparazione tendono ad essere caratteristiche mutualmente esclusive&quot;, scrivono i ricercatori, spiegando che dei materiali in grado di auto-ripararsi sono stati già sviluppati, ma &quot;nella maggior parte dei casi, è necessario riscaldare ad alte temperature, dagli almeno 120°C in su, al fine di permettere una riorganizzazione delle reti organizzate di legami fondamentali perché l'integrità del vetro sia mantenuta. Il nuovo vetro polimerico, invece, è &quot;molto robusto da un punto di vista meccanico ma può essere prontamente riparato per compressione meccanica (cioè a mano) lungo le superfici fratturate&quot;.</p> <p>Le proprietà delle poli(eter-tiouree) (sì, sono di vario tipo: in particolare TUEG3 e TUEG2) sono state scoperte per puro caso da un laureando, Yu Yanagisawa, che stava preparando questi polimeri con l'intento di produrre una colla. Lo studente ha scoperto che, quando la superficie del polimero veniva tagliata, i bordi dei due pezzi aderivano gli uni agli altri, rimarginando la frattura a seguito di una compressione manuale di soli 30 secondi a temperatura ambiente.</p> <hr /> <p>Fonti:</p> <ul> <li><a href="http://science.sciencemag.org/content/359/6371/72">Science</a></li> </ul> Sat, 25 Nov 2017 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2017/chi-era-toshio-fujita-pioniere-di-qsar/ https://digressions.zwit.link/2017/chi-era-toshio-fujita-pioniere-di-qsar/ <p>Toshio Fujita nacque il 26 gennaio del 1929, a Kyoto, in Giappone. Si laureò nel 1951 in Chimica bioorganica agraria, presso il rispettivo dipartimento dell’università di Kyoto, dopodiché ottenne un dottorato di ricerca nello stesso dipartimento (1962). Completò i suoi studi post-dottorato in California, al dipartimento di chimica del Pomona College, ove lavorò con Corwin Hansch dal 1961 al 1963. Hansch e Fujita sono universalmente riconosciuti come i pionieri della QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship), metodo che fornì linee guida fondamentali per capire come comprendere, a partire dalle strutture chimiche dei composti, le proprietà biologiche ad essi correlate e come delle variazioni nella struttura conducono a variazioni nell’attività.</p> <p><img src="600-dithered-fujita-han-new.png" alt="Fujita Hansch" title="Toshio Fujita, a sinistra, e Corwin Hansch, sulla destra. | dithered" /></p> <p>Le pubblicazioni del 1964, ovvero “A New Substituent Constant, π, Derived from Partition Coefficients” and “ρ–σ–π Analysis. A Method for the Correlation of Biological Activity and Chemical Structure”, sono state citate più di 1200 volte a testa, e sono classificate come la trentanovesima e la quarantaquattresima tra le “più citate pubblicazioni JACS” nel 2003. Queste due pubblicazioni sono adesso identificate come “classici della citazione”: stando a Google Scholar, il primo documento è stato citato circa 2800 volte, mentre il loro metodo di calcolo del log P è stato citato circa 1700 volte (data di ricerca: 11 ottobre 2017).</p> <p>La loro formulazione della QSAR nel 1964 prevedeva sei punti chiave che rimangono rilevanti tutt'oggi:</p> <ol> <li>Tipicamente è necessario conoscere le conseguenze della modifica di più di una caratteristica molecolare per comprendere come vari l’attività biologica delle molecole.</li> <li>Il logaritmo del coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua (logP), utilizzato come indice di idrofobicità, è la chiave per capire la relazione struttura-attività.</li> <li>Esiste frequentemente un logaritmo logP associato ad un particolare responso biologico</li> <li>È possibile stimare a priori il logP dalla struttura chimica di una molecola, come già dimostrato da Albert J. Leo e David Weininger</li> <li>I modelli matematici, così come l’analisi di regressione multipla, possono essere utilizzati per identificare relazioni lineari di energia libera tra proprietà strutturali della molecola e l’attività biologica corrispondente.</li> <li>Un computer è necessario per esplorare le possibili relazioni.</li> </ol> <p>Il loro lavoro ha tracciato in molti modi il cammino per l’utilizzo di metodi informatici nel processo di drug discovery; così anche per l’uso del #machinelearning in chimica e biologia, il quale è a sua volta precursore dell’adozione delle intelligenze artificiali nelle fila degli strumenti per la ricerca di nuovi farmaci.</p> <p>Il professor Fujita tornò all’università di Kyoto dopo aver completato un’altra collaborazione post-dottorato al dipartimento di chimica e di ingegneria chimica dell’università dell’Illinois nel 1964. Ha insegnato e tenuto conferenze all’università di Kyoto tra il 1951 e il 1966. Fu Professore Associato nel dipartimento di chimica agraria fino al 1981 . L’anno seguente divenne professore presso il laboratorio di chimica dei pesticidi, il cui nome fu cambiato in laboratorio della chimica bioregolatoria nel 1990. Dal 1992 ad oggi, ha continuato ad insegnare come professore emerito all’università di Kyoto. Tra il 1992 e il 1998 il professor Fujita ha anche lavorato come consulente per il Fujitsu Kansai Systems Laboratory; ha continuato a perseguire la via della QSAR, pubblicando approssimativamente 300 pubblicazioni originali, documenti e recensioni di articoli, occupandosi peraltro di quattro libri. Una delle sue pubblicazioni più recenti, in collaborazione con David Winkler, discute il ruolo delle “due QSAR” (spiegazione VS predizione). Fu inventore e capo sviluppatore di EMIL (Example-Mediate Innovation for Lead Evolution), software che contiene un database di trasformazioni bioisosteriche, ossia di trasformazioni strutturali di droghe e pesticidi aventi proprietà biologiche della molecola originale.</p> <p>Le attività istituzionali di Fujita includono la vicepresidenza e la presidenza della società scientifica dei pesticidi del Giappone (1964-1986), presidenza del consiglio d’amministrazione della sezione regionale del Kansai della società giapponese per la bioscienza, la biotecnologia e la chimica agraria (1989-1990). Il professor Fujita è venuto a mancare nell’agosto del 2017, all’età di 88 anni, a Kyoto, in Giappone, a seguito di un infarto polmonare. “Toshio Fujita”, scrive Yvonne C. Martin, “non si allontanò mai dalle sue ricerche e fu un eccezionale mentore ed insegnante”.</p> <hr /> <p>Fonti: </p> <ul> <li><a href="http://www.compudrug.com/">comudrug.com</a></li> <li><a href="http://www.hanschfujita.org/bio/">hanschfujita.org</a></li> <li><a href="https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Corwin_Hansch&amp;oldid=800816466">Wikipedia</a></li> </ul> <p>Cover: <em>An Integrated Computational and Experimental Binding Study Identifies the DNA Binding Domain as the Putative Binding Site of Novel Pyrimidinetrione Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) Inhibitors</em> (Shan Sun, Peibin Yue, Mingzhu Hefujita</p> Sun, 19 Nov 2017 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2017/teixobactina/ https://digressions.zwit.link/2017/teixobactina/ <p>L'antibiotico-resistenza è un fenomeno in espansione, un'espansione rapida a tal punto che la ricerca di nuovi #antibiotici non è stata sinora in grado di introdurre una quantità di farmaci adeguata a contrastare il fenomeno nella clinica di tutti i giorni. Il problema deriva dal fatto che la maggior parte degli antibiotici finora utilizzati è stata ottenuta screenando microorganismi del suolo, coltivabili, i quali costituiscono a malapena l'1% dei microrganismi complessivi. Tutti gli altri sono potenzialmente utili a trovare nuovi antibiotici, ma bisogna superare il problema dell'&quot;incoltivabilità&quot;. A tal fine sono state sviluppate varie metodiche per coltivare i batteri in situ oppure permettendone il sostentamento mediante appositi fattori di crescita. Il nuovo antibiotico, trovato mediante una combinazione di questi innovativi approcci, si chiama <strong>teixobactina</strong>.</p> <p><img src="teixobactina.png" alt="Teixobactina" /></p> <p><em><center> Fonte: <a href="https://en.wikipedia.org/wiki/Teixobactin#/media/File:Teixobactin.svg">Wikimedia Commons</a> </center></em></p> <p>Basta dare un'occhiata all'immagine per notare la struttura peptidica alla base (o meglio, depsipeptidica). Un'altra cosa che è subito saltata all'occhio è che non ha dato segni di resistenza durante lo screening, il che vuol dire che il target sicuramente non è una proteina, eppure ad essere inibita è la sintesi della parete. Dice nulla? Il parallelo nasce spontaneo: che il meccanismo sia simile a quello della vancomicina? Come non detto: la teixobactina, infatti, si lega ad un residuo che non è il D-Ala-D-Ala, ma il D-Ala-D-Lac (e il D-Ala-D-Ser); come se non bastasse, vi è un secondo target colpito in parallelo, ovvero un precursore dell'acido teicoico. Nonostante quest'ultimo non sia vitale, inibire questa via metabolica porta ad una sovrapproduzione di intermedi tossici per la cellula batterica. Nel caso dei micobatteri, inoltre, l'inibizione di questo precursore risulta essere particolarmente strategica, poiché inibisce per via indiretta un meccanismo fondamentale per la virulenza: questo giustifica l'attività incredibilmente promettente nei confronti di M. tubercolosis, l'agente eziologico della TBC. Tutto ciò porta ad un'efficacia straordinaria contro i Gram+, inclusi i più ostici e tipicamente resistenti, come Stafilococcus aureus, ma in generale verso una miriade di streptococchi (pneumoniae, pyogenes...) e Clostridium difficile, nonostante l'attività nei confronti dei Gram- non sia in tutti i casi trascurabile e anzi nei confronti di certi ceppi si sia rivelata di tutto rispetto. In conclusione la teixobactina sembra essere, considerato il target (anzi i target), un promettente lead per lo sviluppo di antibiotici versatili e presumibilmente in grado di evitare con ostinazione qualsivoglia fenomeno di resistenza.</p> <hr /> <p id="note"></p> <p>Fonti: <a href="https://www.nature.com/articles/nature14098">Nature</a></p> Wed, 18 Oct 2017 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2017/un-cerotto-per-combattere-lobesita/ https://digressions.zwit.link/2017/un-cerotto-per-combattere-lobesita/ <p>Dozzine di minuscoli microaghi sul cerotto, per via lenta ed indolore, rilasciano un farmaco che trasforma l’adipe bianco (deputato alla conservazione dell’energia) in adipe bruno, che brucia calorie (ACS Nano 2017, DOI: 10.1021/acsnano.7b04348). Testato sui topi obesi, il cerotto <strong>ha ridotto il grasso addominale</strong>, incrementando il metabolismo ed abbassando sensibilmente i livelli di glucosio. Questa soluzione potrebbe offrire una via efficace e sicura per combattere l’obesità ed il diabete, spiega Zhen Gu, un ingegnere biomedico che sta collaborando a questo lavoro all’Università del North Carolina - a Chapel Hill - ed alla North Carolina State University.</p> <p><img src="cerotto-1.jpg" alt="Cerotto transdermico © Copyright ANSA/Ansa" title="Le nanoparticelle (rosso) contengono il rosiglitazone che è stato caricato nel cerotto a microaghi mediante un idrogel di acido ialuronico (viola). Quando gli aghi penentrano la pelle, le particelle si degradano e rilasciano lentamente il farmaco (esagoni gialli), il quale induce la trasformazione di grasso bianco in bruno." /></p> <p>I mammiferi hanno <strong>due tipi di tessuto adiposo</strong>: bianco e bruno. Quello bianco conserva energia; il suo depositarsi sotto la pelle e nell'addome è legato all’obesità, malattie cardiovascolari e diabete. Il grasso bruno, d’altra parte, consuma energia e produce calore per tenerci caldi d’inverno, cosa che aiuta a combattere l’aumento di peso.</p> <p><img src="cerotto-2.jpg" alt="Micrografia cerotto transdermico SEM" title="Una micrografia al SEM che mostra un cerotto a microaghi contenente 121 aghi conici a 800 µm (sinistra) caricato con nanoparticelle (destra) che contengono il farmaco. | dithered" /></p> <p>Gli adulti hanno principalmente grasso bianco, non bruno; eppure capita che il primo si trasformi nel secondo: questo si verifica nel caso di forte abbassamento delle temperature ed esposizione sufficientemente prolungata, sebbene la trasformazione richieda - persino a queste condizioni - tempi molto lunghi; troppo, per poter apprezzare l’effetto desiderato. Accelerare questo processo ci garantirebbe una via per ridurre il grasso bianco ed è qui che ci viene in soccorso la chimica: esistono composti che riescono nell'obiettivo, ma hanno mostrato effetti collaterali che vanno dal generico malessere a fratture ossee, i quali rendono pericolosa l’assunzione sistemica mediante pillole o iniezioni.</p> <p><img src="rosiglitazone.png" alt="Rosiglitazione Struttura Molecolare" title="Rosiglitazone | dithered" /></p> <p>L’anno scorso, un gruppo di ricercatori di Harvard e dell’MIT ha messo a punto una nuova forma farmaceutica di un farmaco di questo genere, il rosiglitazone, peraltro <strong>già approvato da #FDA per il trattamento del diabete</strong> (e non dell’obesità). Questo farmaco, quando somministrato per via endovenosa, va ad accumularsi in forma di nanoparticelle nel tessuto adiposo (Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2016, DOI: 10.1073/pnas.1603840113). Un cerotto a microaghi offre una via sicura ed indolore per condurre il farmaco localmente, dove ce n’è bisogno. “Quella del cerotto è stata una mossa decisamente astuta e creativa, al fine di ridurre al minimo gli effetti tossici”, ha detto Omid Farokhzad, della Scuola di Medicina di Harvard, che ha fatto parte di questo studio sin dagli albori.</p> <p>Nella pratica, il cerotto è stato costruito da Gu, insieme a Li Qiang della Columbia e colleghi, a partire da una base di nanoparticelle di destrano (un polisaccaride da non confondere con le destrine) e su questa introducendo glucosio ossidasi e rosiglitazone o, in alternativa, un altro farmaco antiobesità, il CL 316243, del quale si conosce già la capacità di abbattere le quantità di grasso nel topo mediante un differente meccanismo d’azione. Questa miscela di particelle è stata perciò rivestita con alginato ed impaccata in un <strong>idrogel</strong> infine ricoperto da 121 microaghi di forma conica.</p> <p>Sarebbe lecito chiedersi a che pro introdurre la glucosio ossidasi: quando i microaghi pungono lo strato superficiale della pelle, un po’ di glucosio passa dal plasma all’idrogel e reagisce con l’enzima in questione, generando così acido gluconico. L’acido degrada gradualmente l’alginato, inducendo indirettamente un lento rilascio del farmaco nel tempo. “Il rilascio prolungato risulta essere conveniente, poiché se il farmaco venisse rilasciato troppo rapidamente, potrebbe persino raggiungere il circolo sistemico”, spiega Gu.</p> <p>Per testare l’efficacia dei cerotti, il team di ricercatori ha proceduto attaccando un cerotto vuoto (senza principi attivi) o uno contenente entrambi i farmaci al basso addome rasato del topo obeso. A questo punto il cerotto è stato sostituito ogni tre giorni per un mese; infine gli animali sono stati sacrificati ed il loro tessuto adiposo analizzato.</p> <p>Pur avendo assunto lo stesso cibo, gli animali trattati sono risultati avere il 20% in meno di grasso sottocutaneo nell'area sottostante il cerotto, ma anche livelli di glucosio a digiuno inferiori. Il tessuto trattato appariva più beige e l’analisi genetica ha rivelato una più elevata quantità di geni associati al grasso bruno.</p> <p>“Si tratta di una nuova e creativa applicazione di un farmaco già esistente e di una già esistente tecnologia, quale è quella del cerotto a microaghi, volta a dare però risultati sorprendenti ,” dice John B. Buse, dell’Università della North Carolina Medical School. Uno degli effetti collaterali dell’assunzione sistemica di rosiglitazone è l’aumento di peso, che però non si verifica mediante questo trattamento locale. Se riuscissimo a trasporre i risultati ottenuti dal modello animale all'essere umano potremmo davvero fare un “enorme passo avanti”, prosegue Buse. “I topi hanno molto più grasso bruno degli umani ed è possibile che l’effetto in questi ultimi sia meno entusiasmante.” Ciononostante, dice Farokhzad, “è sicuramente ragionevole il voler testare questa tecnologia su modelli animali più grandi”.</p> Sat, 14 Oct 2017 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2017/briostatina-lotta-cancro-hiv/ https://digressions.zwit.link/2017/briostatina-lotta-cancro-hiv/ <p>La briostatina 1, prodotto naturale marino, si è rivelato promettente per il trattamento di cancro, Alzheimer e HIV. Ma né il composto in sé, né i derivati sono mai stati approvati come farmaci. Uno dei problemi che ha ostacolato l’attuarsi di questo notevole potenziale farmacologico è proprio la <strong>scarsa disponibilità del composto</strong>. Solamente in quest’ultimo periodo, i chimici della Stanford University, sotto la guida di Paul A. Wender, hanno sviluppato ed accorciato la sintesi della briostatina 1, rendendo possibile la produzione di sufficienti quantità di sostanza, al fine di poter passare ai trial clinici.</p> <p><img src="briostatina-struttura-molecolare-molecola.jpg" alt="briostatina" title="Briostatina 1" /></p> <p>Verso la fine degli Ottanta, i chimici al National Cancer Institute statunitense hanno prelevato 12,700 Kg di <strong><em>Bugula neritina</em></strong> - praticamente l’equivalente in peso di un pullman - e da questa quantità abnorme di piccoli animali marini hanno isolato solamente 18 g di briostatina 1, che è di fatto meno del formaggio che metti sulla pasta a mezzogiorno. </p> <p>La gran parte di quel materiale è stato usato per sostenere più di una trentina di trial clinici testandone le potenzialità come chemioterapico anticancro, le quali purtroppo ad oggi si sono rivelate piuttosto scarse.</p> <p>La nuova sintesi a 29 step di Wender, che ha grosso modo metà dei passaggi necessari nella vecchia (sviluppata da Gary Keck, dell’Università dello Utah), perciò potrebbe rifornire le scorte per dei trial clinici in altre aree terapeutiche in cui la briostatina si è dimostrata promettente (Science 2017, DOI: 10.1126/science.aan7969).</p> <p>Frank Fang, vicepresidente dell’Andover innovative Medicines Institute dell’Eisai, spiega così l'importanza della nuova sintesi totale:</p> <blockquote> <p>“Il recente lavoro del gruppo di Wender segna un passo avanti significativo per risolvere il problema delle scorte, cosa che renderà possibile una piena valutazione clinica delle briostatine come agenti chemioterapici. In particolar modo, è adesso possibile produrre per sintesi totale quantità di briostatina 1 sull’ordine del grammo. La nuova via sintetica ha tutt’una serie di affascinanti caratteristiche - convergenza, passi abbreviati, un fine composto cristallino finale - che ci fanno ben sperare per un eventuale sviluppo in un ciclo di fabbricazione.”</p> </blockquote> <p>Wender afferma che alla base del loro successo non ci sono state particolari svolte nel campo della sintesi organica tali da aiutare il suo gruppo ad ottimizzare a tal punto la sintesi della briostatina-1. </p> <blockquote> <p>&quot;Dietro c’è solo duro lavoro ed intelligenti trovate sintetiche. È un po’ come correre una maratona. L’importante è come inizi, cosa ti trovi davanti nel mezzo della corsa e come tagli il traguardo.”</p> </blockquote> <p>Al momento sta discutendo con dei potenziali partner per sovra-scalare leggermente la sintesi utilizzando delle buone pratiche di lavorazione, al fine di poter utilizzare il materiale in #clinica.</p> <p><img src="brio-02.jpg" alt="Ultima fase della sintesi" title="Ultima fase della nuova sintesi della briostatina 1" /></p> <p>La briostatina 1 ha ottenuto il via libera per i trial clinici sugli umani, ma Wender pensa ancora che buona parte degli analoghi della briostatina possano essere di fatto ancor più utili come farmaci. Nei suoi lavori più recenti con l’Università della California ha mostrato che <strong>l’analogo SUW133 può trascinare l’HIV latente fuori dalle cellule ed uccidere il #virus</strong> più efficacemente di quanto la briostatina 1 non faccia su un modello animale (PLOS Path. 2017, DOI: 10.1371/journal.ppat.1006575).</p> <p>“Tra i tanti obiettivi del loro lavoro, due sono quelli decisamente rilevanti al fine di curare l’HIV: l’eliminazione della persistente immuno-attivazione a seguito del rovesciamento della latenza dell’HIV-1 ad opera del farmaco e l’uccisione di una significativa percentuale di cellule a seguito della riattivazione dell’HIV-1 latente,” commenta Santiago Moreno, un esperto di patologia infettiva al Ramon y Cajal Hospital di Madrid. “Se questi risultati saranno replicati nei testi sugli esseri umani, potremmo ritrovarci dinnanzi ad un singolo farmaco in grado di fare davvero il grosso del lavoro sporco, superando entrambe le problematiche contemporaneamente.”</p> <hr /> <p>Fonti:</p> <ul> <li><a href="https://cen.acs.org/articles/95/i41/Bryostatin-advances-shorter-synthesis-HIV.html">c&amp;en</a></li> </ul> Wed, 04 Oct 2017 00:00:00 +0000 https://digressions.zwit.link/2017/microscopia-crio-elettronica-cryo-em/ https://digressions.zwit.link/2017/microscopia-crio-elettronica-cryo-em/ <p>Jacques Dubochet, Joachim Frank e Richard Henderson sono stati premiati col #Nobel per aver sviluppato la tecnica, la quale offre possibilità di analisi senza precedenti su importantissime macromolecole biologiche.</p> <p>Nella cryo-EM (Microscopia crio-Elettronica), un <strong>raggio di elettroni</strong> viene sparato attraverso un campione molecolare che è stato precedentemente congelato (tipicamente con etano liquido). Il materiale deflette gli elettroni in un modo che permette ai ricercatori di determinare la struttura del campione. I raggi di elettroni danneggerebbero fisicamente le biomolecole, ma, congelandole (e qui interviene il “crio” della cryo-EM), le si protegge dal danno elettronico e - allo stesso tempo - si prevengono forme di disidratazione tipiche della microscopia sotto vuoto.</p> <p><img src="dubochet-anderson.jpg" alt="Dubochet, Frank e Henderson" title="Dubochet, Frank e Henderson" /></p> <p>Le strutture ottenute con la cryo-EM e altre tecniche strutturali sono di fondamentale importanza per la comprensione della biochimica ed aiutano gli scienziati a sviluppare farmaci, chiarendo la via attraverso cui essi interagiscono con le biomolecole e come queste interagiscono tra loro.</p> <blockquote> <p>“Le proteine sono presenti in tutti gli esseri viventi - umani, piante, animali, batteri,” dice Allison A. Campbell, presidente della ACS (American Chemical Society). Il premio di oggi “evidenzia il ruolo che la chimica gioca in ogni aspetto delle nostre vite. Dai farmaci che usiamo alle piante che coltiviamo, comprendere le proteine - e la chimica delle proteine stesse - è fondamentale.”</p> </blockquote> <p>Tradizionalmente, gli scienziati sfruttavano la cristallografia a raggi X e la risonanza magnetica nucleare (NMR) per ottenere le strutture delle biomolecole. La cryo-EM, d’altra parte, può gestire strutture che la cristallografia e l’NMR non potrebbero trattare. Per esempio <strong>permette di effettuare le analisi direttamente in soluzione</strong>, eludendo la problematica di dover cristallizzare proteine la cui struttura renderebbe il compito estremamente difficile.</p> <p>La cryo-EM, inoltre, fornisce il vantaggio di poter <strong>analizzare più facilmente delle strutture molto più grandi</strong> di quanto non fosse possibile con l’NMR e, in certi casi, persino con la cristallografia a raggi X: Sarah Butcher, specialista di cryo-EM dell’Università di Helsinki, stima che la tecnica sia adatta ad analizzare strutturalmente oggetti decisamente fuori portata per la cristallografia, inclusi certi #virus e persino cellule. Questo la rende “molto, ma molto più flessibile [di cristallografia e NMR] ed adatta a risolvere innumerevoli problemi biologici”, spiega.</p> <p><img src="rodopsina.jpg" alt="Monomero di Batteriorodopsina da Halobacterium salinarum. Il retinolo e i residui amminoacidici coinvolti nel trasferimento protonico (a.82, Asp85, Asp96) sono mostrati utilizzando il modello ad asta e sfera (wikipedia.it)" title="Monomero di Batteriorodopsina da Halobacterium salinarum. Il retinolo e i residui amminoacidici coinvolti nel trasferimento protonico (a.82, Asp85, Asp96) sono mostrati utilizzando il modello ad asta e sfera (wikipedia.it)" /></p> <p>Henderson ha tracciato il cammino verso la cryo-EM nel 1975, quando utilizzò la microscopia elettronica per determinare un modello tridimensionale di batteriorodopsina sovrapponendo più immagini ottenute con deboli raggi di elettroni. Questo studio mostrò che la microscopia elettronica avrebbe potuto ottenere immagini dettagliate quanto quelle della cristallografia a raggi-X, la quale era la tecnica a massima risoluzione, al tempo. In quel decennio, Frank, allora al New York State Dept. of Health, sviluppò la tecnologia di <strong>image-processing</strong> per convertire la convenzionale microscopia elettronica 2D in una tecnica utile ad ottenere strutture 3D. Henderson ha anche contribuito al progresso delle tecniche di image processing.</p> <p>Nei primi anni Ottanta, Dubochet concepì delle metodiche per congelare rapidamente dei campioni biomolecolari così da proteggerli dai danni elettronici e comunque lasciarli idratati, anche nel vuoto, mantenendo la loro forma nativa. Dal 1990, la tecnologia migliorò a tal punto che Henderson riuscì ad ottenere la prima struttura cryo-EM ad alta risoluzione. Il suo target, la <strong>batteriorodopsina</strong>, ha una struttura molto ordinata e questo ha facilitato l’ottenimento dell’alta risoluzione; sarebbe stato chiaramente più complesso con altre biomolecole.</p> <p>Nell'ultimo decennio, il perfezionarsi della tecnologia dei rivelatori elettronici, ed in particolar modo lo sviluppo dei rivelatori elettronici diretti, ha dato una spinta enorme alle capacità risolutive della cryo-EM. I <strong>rivelatori elettronici diretti</strong>, adesso disponibili in commercio, insieme ad altri recenti sviluppi nelle tecniche di gestione dei dati, “hanno determinato una rivoluzione nella qualità dei dati cryo-EM”, dice Butcher. </p> <blockquote> <p>“Questo significa che adesso noi possiamo raccogliere tutte le informazioni utili per andare persino alla risoluzione atomica, così come si fa in cristallografia. Ma noi possiamo farlo senza dover fare i cristalli, ed i cristalli sono una spina nel fianco.”</p> </blockquote> <p><img src="blobologia.jpg" alt="Blobologia" title="Prima soprannominata blobologia, a causa delle limitazioni risolutive, adesso la cryo-EM può rivelare le proteine - come la glutammato deidrogenasi - a risoluzione atomica. Il più grande aiuto a questo miglioramento risolutivo è dato dai nuovi rivelatori elettronici introdotti nel 2013" /></p> <hr /> <p>Fonti:</p> <p><a href="https://cen.acs.org/articles/95/web/2017/10/Cryo-electron-microscopy-innovators-win-2017-Nobel-Prize-in-Chemistry.html">C&amp;EN</a></p> <p>Il contenuto è stato anche parzialmente riportato dal sottoscritto sulla pagina <a href="https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Microscopia_crioelettronica">Wikipedia</a> italiana della cryo-EM.</p>